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2023 ASCO｜西达本胺联合免疫治疗在晚期尿路上皮癌中的开拓性进展

2023年06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的全球肿瘤界盛会2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将拉开帷幕，泌尿肿瘤领域的研究进展层出不穷。中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授团队临床研究入选2023 ASCO，研究旨在评估表观遗传调控药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者中的疗效和安全性，数据显示，联合治疗方案ORR为41.7%，DCR为62.5%，中位无进展生存期为4.6个月，大多数不良事件为1级或2级，具有良好的疗效和安全性，为晚期UC患者的治疗带来新选择。

2023 ASCO Annual Meeting
Abstract: e16563

研究背景

晚期UC无法根治、预后差，

免疫治疗疗效有限

膀胱癌已高居中国男性恶性肿瘤发病第八位，90%尿路上皮肿瘤起源于膀胱。其中，75%膀胱尿路上皮癌的患者初发为非肌层浸润型的，约5%膀胱癌患者在确诊时就发现转移性病灶，20%的肌层浸润性膀胱癌患者中30%会进展为转移性UC。转移性UC无法根治，预后差，其5年总生存率仅为5.4%^1-3。随着免疫治疗的快速发展，晚期UC的治疗格局不断被突破，PD-1/PD-L1抑制剂更是成为国内外指南推荐的晚期UC二线治疗首选方案，但患者的生存获益仍然有巨大的提升空间。目前，免疫检查点抑制剂已经在晚期UC中开展了多项临床研究，但免疫单药二线治疗的ORR 范围仅为13.4%-29.4% ，中位OS 范围也仅为8.6月-10.3月，尚未超过1年^4,5。因此可见晚期UC免疫治疗难以满足目前临床需要，亟需开展新的治疗模式。

HDACi西达本胺的抗肿瘤免疫调控机制

表观遗传调控异常导致的基因变化通常会成为肿瘤的驱动因素，而UC较其他癌种更为常见，包括DNA和组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA等表观遗传调控方式已被证明在UC的发病机理中起到关键作用^6,7。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控多种组蛋白的去乙酰化水平，是基因表达调控的关键介质。研究发现，UC患者中HDAC表达与癌旁正常组织相比显著升高，HDAC1高表达提示预后不良⁸。抑制HDAC1和2可通过降低癌细胞增殖活性、诱导凋亡等多种机制促进UC细胞死亡⁹。西达本胺作为全球首个口服亚型选择性HDAC抑制剂，具有对肿瘤异常表观功能的调控作用，通过抑制相关 HDAC 亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），能够诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等作用，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用¹⁰。基于西达本胺的独特抗肿瘤机制，本研究设计旨在探索局部晚期或转移性UC患者经含铂化疗失败后，西达本胺联合替雷利珠单抗的有效性和安全性。

研究设计

这是一项开放、单臂、单中心的Ⅱ期临床研究，旨在评估西达本胺联合替雷利珠单抗治疗一线铂类治疗失败的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性。主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性（图1）。

图1 研究设计

研究结果

从2021年1月到2022年9月，共纳入26名患者（中位年龄62岁，范围31-74岁），患者基线特征如表1所示，其中24例可根据RECIST 1.1标准评估疗效。1例失访，1例因突发脑梗死退出。2例观察到完全缓解（CR），8例观察到部分缓解（PR），ORR为41.7%（10/24）；DCR为62.5%；中位无进展生存期（PFS）为4.6个月（图2）。大多数不良事件（AEs）为1级或2级。最常见的3级AEs为中性粒细胞下降11.5%，血小板下降11.5%，白细胞下降7.7%，贫血7.7%，厌食症7.7%，肌酐升高3.8%。1例患者因4级免疫性肺炎永久停用。1例患者因间质性肺炎在维持治疗期间仅接受西达本胺，不接受免疫治疗（表2）。

表1 患者基线特征

图2 疗效结果
表2 安全性结果

专家点评

刘卓炜教授

主任医师，教授，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院副院长
中山大学附属肿瘤医院甘肃医院执行院长
中国泌尿肿瘤杰出青年奖
广东省“杰出青年医学人才”、“羊城好医生”
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
亚洲泌尿外科机器人学会（ARUS）临床研究委员会委员
CSCO尿路上皮癌专委会常委
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委
中国抗癌协会科普专委会早诊早治协作组副组长
广东省医学会泌尿外科分会副主任委员
广东省医学会机器人外科学分会候任主任委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会主任委员
广东省医师协会理事
广东省临床医学学会副会长

PD-1/PD-L1的免疫治疗在晚期UC含铂化疗耐药人群中取得不错的疗效，纷纷获批二线治疗，开启了晚期UC的免疫治疗新时代。然而研究发现，不同免疫治疗单药的二线ORR尚未达到令人满意的效果。因此二线和后线患者还有哪些优效的组合策略和新的治疗药物，目前仍值得探索。

西达本胺具有抗肿瘤免疫调控作用机制，通过恢复肿瘤相关抗原、主要组织相容性复合体分子的表达，以及抗原呈递细胞的生成，提高免疫识别能力；同时通过靶向TH1趋化因子的产生和免疫抑制细胞(如骨髓源性抑制细胞MDSCs)的产生，增强T细胞向肿瘤微环境的迁移。西达本胺的抗肿瘤免疫调控作用主要表现在对免疫微环境的调控，促进抗肿瘤免疫细胞活化，增加抗原递呈，减少免疫抑制细胞，对肿瘤干细胞也有抑制作用，以及提升免疫检查点抑制剂药物疗效^11,12。我们中心的前期基础研究发现西达本胺还可通过清除组蛋白H4转录因子（HINFP）-敲除诱导产生的衰老肿瘤细胞抑制膀胱癌细胞的侵袭和转移。西达本胺或许可以作为是肿瘤免疫治疗的一个重要的启动药物，是联合抗肿瘤免疫治疗或启动抗肿瘤免疫反应的关键步骤。近年来，大量研究发现西达本胺与其他治疗展现联合潜力，可以增强抑制肿瘤效应，甚至可以逆转其他药物的耐药性，改善治疗效果。而且，西达本胺对正常组织细胞的毒副作用较小，这也为联合治疗策略带来更多可能。

对于患者而言，联合治疗策略仍是提升临床治愈率可行的方案。在BGB-A317-204 II期研究中，替雷利珠单抗单药治疗的ORR为24.8%，PFS为2.1个月。在我们开展的这项II期研究中，西达本胺联合替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性UC的ORR为41.7%，PFS达到4.6个月，可以看到有一个接近1倍的提高。期待西达本胺联合免疫治疗方案在晚期UC患者中发挥出更大的潜力。

参考文献

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2. IRAC GLOBOCAN 2020.
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12.Lu XP,et al. The Successful Drug Discovery Vol. II”, 2016 edited by J. Fischer and W. Childers

责任编辑：肿瘤资讯-C.Y.
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe

2023年06月04日

谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤科

尿路上皮细胞癌在治疗中取得进展。