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2023 ASCO｜西达本胺联合PD-1抗体治疗晚期软组织肉瘤显示出色疗效，ORR 23.9%，DCR 80.4%

2023年06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月2日至6日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下相结合会议形式举行。中山大学肿瘤防治中心张星教授团队最新研究成果在此次ASCO年会上以壁报形式公布。该研究是一项西达本胺联合特瑞普利单抗治疗标准治疗失败的晚期或不可切除骨与软组织肉瘤的单臂、多中心、开放Ⅱ期临床试验。本次公布的中期数据显示，客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）分别达到23.9%和80.4%，3个月和6个月无进展生存（PFS）率分别达到92.7%和58.9%，且耐受性良好，提示西达本胺联合特瑞普利单抗的表观免疫方案在标准治疗失败的晚期或不可切除软组织肉瘤患者中显示了令人鼓舞的疗效，为晚期STS的治疗开辟了新的思路。

2023 ASCO Annual Meeting – Poster Session
Abstract：11566 | Poster BD #: 500

软组织肉瘤异质性强、预后较差，

表观免疫方案或成为突破口

软组织肉瘤（STS）是一类较为罕见但恶性程度较高的恶性肿瘤，起源于肌肉、脂肪、纤维组织、血管、外周神经等间叶组织。晚期STS的主要治疗手段是系统治疗，但由于STS异质性较强，病理组织亚型众多，各亚型具有不同的临床病理特征，治疗方案较为复杂，且疗效难以令人满意。转移性软组织肉瘤预后较差，5年生存率仅14%，从一线治疗开始的中位生存期为8~13个月^[1]。因此，临床上亟需更为高效的系统治疗方案。

此前，免疫检查点抑制剂（ICI）在STS中的探索如SARC028研究、Alliance A091401取得初步成果，显示了ICIs在STS中的应用潜力，但仍需探索更为优效的联合治疗策略。近年来研究显示，非突变表观遗传重编程已成为癌症特征之一^[2]，在STS中同样观察到包括组蛋白乙酰化和甲基化在内的多个层次或水平的表观遗传调控异常^[3]。除此之外，PD-L1唯一乙酰化位点位于其胞内段的Lys263并由HDAC2介导其去乙酰化。HDAC2抑制剂可阻碍PD-L1核易位并增敏PD-1抗体^[4]。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂成为具有希望的候选药物。西达本胺是全球首个口服亚型选择性HDAC抑制剂，主要针对HDAC1、2、3、10亚型。此前已在多个瘤种中显示出对肿瘤的抑制作用，在淋巴瘤、白血病、乳腺癌、尿路上皮癌以及结直肠癌的临床探索或实践中已有广泛应用。在STS中，西达本胺联合PD-1单抗的小样本研究证实了协同增效机制和良好的安全性，显示了初步的临床应用价值^[5]。本研究^[6]进一步深入探讨了西达本胺联合PD-1单抗治疗标准治疗失败的晚期或不可切除STS的疗效和安全性。

研究设计

这是一项单臂、多中心、开放Ⅱ期临床试验，共纳入了46例标准治疗失败的晚期或不可切除的肉瘤患者。所有患者接受西达本胺（30mg，po，biw）+特瑞普利单抗（240mg，iv.dirp，d1，q3w）方案治疗。研究主要终点为根据RECIST1.1评估的ORR，次要终点包括PFS、总生存期（OS）、DCR以及安全性（图1）。

图1 研究设计

入组患者基线特征如下表1所示，患者中位年龄为47岁，既往接受治疗中位线数为3线。主要的病理亚型为平滑肌肉瘤（30.4%）、高分化/去分化脂肪肉瘤（30.4%）、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（7%），未分化肉瘤（9%）及骨肉瘤（7%）。

表1 入组患者基线特征

研究结果

在46例疗效可评估的患者中，11例患者达到部分缓解（PR），26例患者保持疾病稳定（SD），9例患者疾病进展（PD）（图2）。ORR达到23.9%，DCR达到80.4%。患者初始应答中位时间为3个月。3个月PFS率为92.7%，6个月PFS率为58.9%。

图2 靶病灶最大直径变化瀑布图

安全性方面，患者整体耐受性良好，最常见的不良事件（AE）为1-2级，主要包括血小板减少症（43.5%）、恶心（28.3%）、中性粒细胞减少（23.9%）、疲劳（17.4%）和甲状腺功能减退（15.2%）。最常见的3-4级AE为血小板减少症（17.4%）、恶心/呕吐（15.2%）和中性粒细胞减少（6.5%）。

专家点评

张星教授

主任医师，教授，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心/黑色素瘤与肉瘤内科主任
华南肿瘤学国家重点实验室课题组PI
专长：骨与软组织肉瘤、黑色素瘤、肾癌的内科治疗、实体瘤的免疫治疗和分子靶向药物治疗。
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组组长
中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专委会副主任委员
广东省抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会肉瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移瘤专业委员会药物治疗组副组长
广东省细胞生物学会副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）《软组织肉瘤诊疗指南》执笔专家
广东省抗癌协会生物治疗专委会常务委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员

对于晚期STS，系统治疗的主要手段包括化疗、靶向治疗。但考虑到STS病理组织亚型较多，且异质性较强，不同亚型对于化疗的敏感性不同，因此化疗或靶向治疗可能无法适用于所有晚期STS患者，临床亟需探索更多有效的系统治疗方案。

ICI的发展为非小细胞肺癌、食管癌、尿路上皮癌等瘤种的治疗带来了希望。此前， SARC028研究与Alliance A091401研究的探索显示了ICI治疗晚期STS的临床潜力，但ICI单药似乎难以达到令人满意的疗效。因此，或许免疫联合方案会成为值得期待的探索方向。

近年来，表观遗传修饰在癌症发生中的作用逐渐被重视。研究显示，STS中部分存在HDAC基因扩增，HDAC或与肿瘤的发生发展有较强关联^[5,7-8]。西达本胺是全球首个口服亚型选择性HDAC抑制剂，可以通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并导致多条信号转导通路的表观遗传改变，从而抑制肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡。同时，西达本胺对机体细胞免疫具有整体调节活性、诱导且增强自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（cytotoxic T cells，CTL）介导的肿瘤杀伤作用，还可以上调肿瘤细胞的肿瘤抗原水平，改善肿瘤微环境的免疫抑制。此前一项西达本胺联合PD-1单抗的小样本临床研究显示了二者在晚期STS中的协同增效作用，且二者的联用未增加额外的安全风险。

本次研究结果的公布进一步肯定了西达本胺联合PD-1单抗在晚期STS治疗中的疗效和安全性。本研究中，多例患者已经接受了超过3线治疗，但仍然可达到23.9%的ORR与80.4%的DCR，显示该方案具有极高的临床应用潜力。未来基于该研究或可进一步开展更大规模的Ⅲ期临床研究，期待西达本胺联合PD-1单抗的表观免疫方案为更多STS患者带来获益。

参考文献

[1] CSCO软组织肉瘤诊疗指南（2022年版）
[2] Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46.
[3] Nat Rev Cancer. 2020 Oct;20(10):608-623.
[4] Nat Cell Biol. 2020 Sep;22(9):1064-1075.
[5] Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, 9(2):e001696.
[6] 2023 ASCO, abstract 11566.
[7] Biochem Pharmacol. 2022 Apr;198:114944.
[8] Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Apr;69(4):901-9.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe

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