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【2023 ASCO】HEROD-BC研究——探究乳腺癌原发灶和转移灶的HER2低表达差异，为新型靶向治疗创造更多机会

2023年06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月2-6日，第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥举行，作为肿瘤领域最具影响力的国际学术年会之一，汇集了来自世界各地的肿瘤学专业人士，诸多中国专家的最新研究成果也闪耀国际舞台。在本次大会为数不多的壁报讨论（Poster Discussion）专场，来自复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队的一项纳入目前全球最大规模乳腺癌原发/转移灶配对队列的HEROD-BC研究（摘要号：Abstract#1021| Poster Bd #: 242）将在6.4的芝加哥现场讨论。该研究第一作者是复旦大学附属肿瘤医院的林明曦医生和华西医院的罗婷教授，研究也得到了胡夕春教授和杨文涛教授的指导。HEROD-BC研究为我们明确了乳腺癌患者原发-转移灶HER2转变的比例，明确了转移灶HER2状态的时间和空间异质性，同时为既往“HER2低表达和HER2零表达在转移性乳腺癌中的预后价值文献结论不一致”的困境找到了突破点并给出相对确切的结论，提示转移灶的HER2状态才对总人群和三阴人群具有重要预后意义，同时该研究也对HER2低表达的基因特征进行了描述，最后还建立了一个用于筛选HER2高转变、建议再活检的预测工具。本期【肿瘤资讯】特别邀请张剑教授详细解读该项研究。

张剑教授

主任医师

复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师
上海“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol）

您的研究创新性地探索了乳腺癌中HER2低表达的时空异质性，能否请您分享一下该研究的背景和设计思路？

张剑教授：该研究的设计是基于乳腺癌原发或转移灶，以及不同转移灶之间受体状态存在差异的客观事实。此前，相关数据已经显示，ER/PR/HER2在原发和转移灶之间存在变化。随着对HER2低表达的关注和T-DXd药物在IHC1+和IHC2+/ISH-患者中的应用，我们对HER2低表达在原发和转移灶之间的变化比例以及转移灶之间的异质性给予了特别关注。

基于此，我们进行了大规模的研究，在病理最受认可的两家医院筛选了1299例既具有原发灶也具有转移灶分子分型信息的患者，提取了HER2低表达、零表达和阳性表达的信息，除了详细分析了HER2状态的时间/空间异质性和基因特征，还将这些数据与患者的生存预后进行关联，以便弄清楚在转移性乳腺癌治疗中HER2低表达真实具有的预后价值（此前文献结论不一）。同时，我们想建立一个临床预测模型，即有效率地找到那些原发灶HER2零表达，但转移灶高概率转变为HER2低表达或高表达从而获得新型抗HER2 ADC治疗机会的人群，临床实践上我们可以对这些人群进行再穿刺的重点推荐，事实上我们找到了4个指标可以协助这个预测。

能否请您解读下该研究的主要结果？造成原发与复发/转移性乳腺癌HER2低表达差异的影响因素有哪些？

张剑教授：我们的研究发现，如果将HER2状态分为HER2零表达、低表达和高表达，则有28.5%的乳腺癌患者存在原发灶和转移灶之间HER2状态的异质性（图1A），乳腺癌转移灶之间HER2状态的空间异质性（相近转移时间内不同转移灶穿刺分析）和时间异质性（不同转移阶段病灶穿刺分析）分别为16.7%和17.1%，比例并不低（图1B），应当引起乳腺癌工作者的重视。

图1A、1B

对于复发/转移性乳腺癌HER2低表达真实预后价值先前文献结论不一的状况，我们利用最大规模的数据证实：基于复发/转移（而非原发）病灶评估的HER2状态才更具有OS预测的价值，在全体人群以及ER阴性（＜1%）患者中，复发/转移病灶HER2低表达患者OS较HER2零表达患者明显延长，而ER阳性（＞10%）患者中未看到差异，提示ER阴性人群才是HER2低表达总体预后好的关键亚群（图2A）。此外，我们的研究还发现ER低表达（1-10%）人群的各项特征与ER阴性（＜1%）接近。这里需要强调的是，虽然基于原发灶HER2低表达vs. 零表达的OS统计学差异也边缘阳性，但分为ER阳性和ER阴性亚组后，这种差异就消失了，除了样本量的原因，更重要的是转移灶发生的受体状态变化折损了原发灶的预测效应（图2B）。

图2A、2B

此外，研究也通过二代测序大panel比对了复发/转移灶HER2低表达和零表达之间的差异。结果提示，在ER阳性亚组中，仅发现HER2零表达的TP53突变率显著更高；而在ER阴性亚组中，仅发现HER2低表达患者的PIK3CA突变率显著更高，以上均具有统计学差异（图3），这为HER2低表达和零表达的内在差异提供了基于转移灶的更深层次证据。

图3

最后通过分析，我们找到了4个关键因素（原发灶ER状态、原发灶Ki-67指数、局部区域复发还是远处转移、无病间期长短），可组合预测原发灶HER2零发生转移后转变为低或阳性表达的概率。该预测工具在我们的训练集和验证集中得到了一致结果（图4）。基于该工具，有助于未来找到值得再穿刺、大概率获得HER2转变而获得新型HER2 ADC治疗的乳腺癌群体。

图4

HER2表达对制订乳腺癌治疗方案及评价患者预后等尤为重要，该研究对乳腺癌临床诊疗实践有哪些启示？

张剑教授：该项临床研究对HER2表达，尤其是低表达患者的预后有了更明晰的结论。研究发现，原发灶到转移灶HER2分子分型和基因层面的转变确实存在，HER2低表达也是如此。通过预测模型选择再次活检的对象，可以增加效率，有助于更多患者获得新型ADC的治疗机会，实现个体化、动态施治。

本研究对于临床实践而言，提示我们应特别关注HER2的转变过程，这是该项研究的重点，并且研究也提示，即使检测一次转移灶为HER2零表达，也不能完全放弃后续转移过程中可能发生的变化，时间和空间异质性都应该考虑到。

请展望一下HER2低表达乳腺癌的靶向治疗方面有哪些有潜力的研究方向？您的团队下一步有哪些研究计划？

张剑教授：对于乳腺癌的靶向治疗，个性化精准治疗是未来方向。目前，HER2低表达乳腺癌的治疗有许多药物，除了DB-04研究中表现优异的T-DXd为代表的ADC外，还有HER2的各类双抗、疫苗等正在研究。我们还需要关注到，HER2低表达领域仍存在许多待研究的课题，如HER2超低表达与低表达的生存获益是否一致？超低表达或低表达与HER2零界限是否清晰？我们团队也在等待未来DB-06研究结果公布后，如有必要会将超低表达人群单独拿出来进行分析。

对于HER2低表达乳腺癌的个性化治疗，我们也可推广到新辅助和早期强化阶段。一项II期研究显示，曲妥珠单抗+nelipepimut-S疫苗辅助治疗HER2低表达乳腺癌，患者无病生存期（DFS）无显著差异；但在三阴性HER2低表达亚组中，DFS得到了显著改善^[1]，我们推测，可能对于ER/PR阴性患者，ER/PR通路基本不发挥作用，HER2低表达状态就事实上更容易占据重要地位产生治疗效应。我们也将在HER2低表达乳腺癌方面做一些更深入细致的研究及探索，期待与各位同道再次分享。

参考文献

[1] Clifton GT, Hale D, Vreeland TJ, et al. Results of a Randomized Phase IIb Trial of Nelipepimut-S + Trastuzumab versus Trastuzumab to Prevent Recurrences in Patients with High-Risk HER2 Low-Expressing Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2515-2523.

责任编辑：肿瘤资讯-金紫怡
排版编辑：肿瘤资讯-高惠