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2023 ENETS丨大咖齐聚，畅谈前沿，共研未来NENs治疗策略优化

2023年05月25日

2023年3月 22日，第20届欧洲神经内分泌肿瘤协会年会（ENETS）于奥地利维也纳盛大召开，全球顶级专家共同就神经内分泌肿瘤（NENs）领域前沿研究最新成果进行分享交流。为同步晚期NENs治疗的前沿进展、探索NENs治疗策略优化，【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一附属医院李恩孝教授、厦门大学附属第一医院叶峰教授、中南大学湘雅医院曾珊教授围绕ENETS大会上关于晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的治疗格局、支气管和胸腺类癌的治疗现状及依维莫司用药剂量等分享见解及观点。（*排名不分先后，按姓氏拼音排序）

颇具潜力，CAPTEM方案在晚期GEP-NET治疗中的进展

GEP-NEN是一种异质性较强的肿瘤，晚期有多种治疗选择。曾珊教授表示，目前除生长抑素类似物（SSA）及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）外，卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）在晚期GEP-NEN的临床应用中也十分广泛，但关于结果的证据较为缺乏。2023 ENETS大会上，一项评估CAPTEM治疗晚期GEP-NEN疗效与安全性的系统综述和荟萃分析引起大家的关注。该荟萃分析共纳入22项研究，788例NENs患者，部分患者为胰腺神经内分泌肿瘤。除1项随机对照研究（RCT）外，其余均为回顾性研究。对于该研究，叶峰教授也分享道，荟萃分析中CAPTEM的治疗中位周期数为6.9（IQR 4.5~8）个。累积无疾病进展生存（PFS）为14.7个月（12.9~16.5个月），异质性较高（12=99%）。从研究结果可见，不同的研究类型和设计、既往治疗和研究质量均不影响患者的PFS，但在非胰腺原发肿瘤患者中，CAPTEM治疗带给患者的PFS较高，但不显著。在不良反应方面来看，CAPTEM研究方案的不良反应发生率为17.6%（10.1 ~ 25）。对于此次荟萃分析的数据结果，曾珊教授和叶峰教授均指出，CAPTEM作为一种有效的联合用药，具有与其他药物相似的PFS和安全性，建议行进一步随机对照研究或序列研究，为晚期GEP-NEN的治疗提供更高的循证医学证据，更好的指导临床实践。

指明方向，生长抑素＋化疗或成为LCNEC的标准治疗

叶峰教授指出，LCNEC与GEP-NET不同，在肺部较为常见，虽与小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）有相似性，但又一定差别。目前LCNEC主要参照大细胞癌进行治疗，但是，在临床实践中，各化疗方案治疗的患者5年生存率均不高。目前，对于肺部的LCNEC仍然缺乏标准的治疗方法，因为SSA单药治疗肺LCNEC，难以获得显著的疗效。

曾珊教授表示，在部分LCNEC主化疗（ChT）治疗中加入SSA，可能会导致患者的PFS延长，并可能会导致患者总生存期（OS）的增加。既往，由于LCNEC非常罕见，针对LCNEC治疗方案尚无真正的随机对照、高级别的循证医学证据，是从NSCLC和SCLC患者的治疗方法外推以及既往已发表的回顾性文献而来。2023 ENETS大会上，该研究结果在一定程度上为未来LCNEC的治疗指明了方向，ChT联合SSA治疗可能给部分LCNEC患者带来更多生存获益，但仍需要更多循证医学证据的支持，或许未来该方案可成为LCNEC的标准治疗。

仍具挑战，支气管和胸腺类癌的治疗现状

李恩孝教授指出，从中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌专业委员会成立，直至2022年之前，学界对于肺和纵膈NETs的关注较少。与此同时，在该领域缺乏高级别的循证医学证据，这就导致NENs治疗的专家共识以及后期的CSCO指南，未将肺和纵膈NENs囊括在内，使得国内缺乏相应的指南指导肺和纵膈NENs的临床实践。在本次ENETS大会上，对于晚期支气管和胸腺类癌进行了一个回顾性的探讨。首先，RADIANT-4研究证实由于依维莫司在胰腺和非胰腺的NENs治疗中都得以充分利用，这使其成为NENs的常用药物，亦是目前唯一获批用于支气管和胸腺类癌的治疗药物，因此，对于侵袭性支气管和胸腺类癌，依维莫司均为指南推荐的优选；其次，由于入组SPINET Ⅱ期研究的患者几乎都在没有循证医学指导或进行“超说明书”用药，导致SSA治疗未能完成患者招募，使得该研究未能为临床得出相应的答案；再者，鉴于化疗对于肺癌并纵隔淋巴结转移的患者存在获益，对于肺源性神经内分泌瘤的患者，化疗亦可能有效，但需要更大规模的研究进行证实。同时替莫唑胺（TMZ）、链脲霉素（STZ）和奥沙利铂（OXL）三种药物的疗效相似，序贯治疗可弥补治疗空白。

曾珊教授表示，与GEP-NET相比，生长抑素受体（SSTR）在支气管和胸腺类癌中的表达具有较大的异质性，核素标记受体（PRRT）研究的回顾性数据提示了颇具潜力的治疗前景，但研究者需要先完成当前改变临床实践的随机研究，或可为将来此部分支气管和胸腺类癌患者的治疗方增添新的适应症。另外，对于晚期NENs的治疗，除SSA类药物、化疗药物、mTOR抑制剂外，抗血管TKI是NENs领域，特别是GEP-NET治疗的推荐药物。但目前没有证据证明TKI较依维莫司更有效，“超适应症”是目前唯一的治疗选择，未来仍需对LC类肿瘤开展更多循证医学研究。还需注意的是，针对晚期支气管和胸腺类癌，现有的免疫治疗对支气管和胸腺类癌的活性有限，临床期待未来的精准免疫治疗策略带来改善。而且，在批准的晚期疾病药物有限的情况下，临床亦亟需开展针对其他靶点或是更佳联合策略的研究，以改善生存状况。

知行合一，优化依维莫司剂量提升NENs治疗效能

李恩孝教授认为，随机对照III期RADIANT-3研究中对于重要的mTOR抑制剂依维莫司进行了深入探索。该研究从2014年～2016年连续在国际顶级杂志发表结果，并使得依维莫司被批准以每日全剂量10mg用于治疗晚期NENs。但由于在GEP-NET治疗中依维莫司可导致相关不良反应，如口腔溃疡、皮肤反应等。而减少药物剂量，可以减少毒副反应的发生，避免患者因不良反应而终止或者停止用药，使得患者能够按照治疗周期继续用药是临床实践中常见的策略调整。因此，本次ENETS大会上亦有回顾性研究探讨依维莫司的剂量问题。

曾珊教授对于此研究分享道，该项回顾性分析旨在评估药物剂量减少对PFS的影响。研究评估了2010年~2021年期间维也纳医科大学使用依维莫司治疗的晚期NENs患者，结果显示确诊的52例患者中最常见原发部位为胰腺（44%）和肺（29%）。初始剂量由治疗医师根据临床评估决定，25名患者（48%）分别从10mg和5mg开始服用。2例患者偏离该计划，只有2/27维持后续剂量增加至10mg。

在整个队列中，依维莫司治疗后的中位PFS为9.8个月（95%CI 4.3-15.3），在5mg和10mg开始治疗的患者之间无显著差异（7.5个月vs 12.4个月，p=0.359）。这一结果提示低剂量依维莫司可能安全性、依从性更好。而且，虽然两组间无显著差异，但是可见10mg组有更长的PFS趋势。。在这个全/半剂量混合队列中，即使47/50例患者（93%）出现了治疗相关的副作用（大多数是I级，没有IV级），33/52例（63%）出现剂量减少或中断。总生存期与剂量有关，但未观察到差异。对此，李恩孝教授表示，这一研究结果由于病例数较少、跨度时间太长，治疗期间相关的影响因素非常之大，或是未见统计学差异的原由。

李恩孝教授指出，在未被选择的队列中，仅有半数的患者在准许的全部剂量下能够对依维莫司显示出持久的耐受，且半剂量亚组的中位PFS仅在数值上较低，并不具备统计学意义的差异。虽然，在临床实践中NENs患者可能有其他的合并症，会影响患者的PFS或OS，但本研究结果表明，在独特的患者队列中，进行依维莫司减量治疗是可行的且具备安全性。
由此提示临床，后续应如何最大发挥该药物在GEP-NET，尤其是GEP-NET伴基础疾病治疗中的作用，如何进行药物不良反应管理，这些对于未来依维莫司在NENs治疗中的使用尤为重要。未来，建议进行更大规模的临床研究和真实世界研究，在更广泛人群和真实世界中，对于依维莫司应用剂量优化进行进一步验证，进而更好、更精准地指导临床实践。

李恩孝

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委
CSCO第二届理事
CSCO GP-NET专家委员会、胰腺癌专业委员会委员
CSCO 中西医结合专委会常委、胆道肿瘤专委会副主委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
西安市抗癌学会会长
《现代肿瘤医学》编委

叶峰

主任医师，博士，副教授，硕士生导师

厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任
福建省癌症康复协会专家委员会副主委
厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任中国临床肿瘤学会(CSCO)第二届理事
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专家委员会委员中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会委员
从事肿瘤内科临床工作20多年，在本学科领域有较深的造诣，承担市内许多所属专业领域疑难复杂疾病的会诊和治疗工作，是厦门市肿瘤内科领域的学术带头人。

曾珊

主任医师，教授，博士生导师

中南大学湘雅医院肿瘤化疗科主任
中华医学会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专家委员会委员
中国医师协会内科医师分会委员
中华医学会胰腺肿瘤学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员
湖南省医学会恶性肿瘤精准诊疗学组组长
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
湖南省医学会肿瘤化疗学专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会理事

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