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【经典回“胃”AB面】梁寒教授、严超教授：CheckMate-649三年结果持续“胃”冕，真实世界多发肝转移患者疗效惊艳

2023年05月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国约80%的胃癌患者在发现时即处于进展期，其中Ⅳ期胃癌约为20%。近年来，随着药物治疗的进步，对于无法手术的Ⅳ期胃癌采取以药物治疗为主的综合治疗后，可以使部分病例肿瘤降期，从而获得后续根治的机会。在CheckMate-649研究开启了胃癌一线免疫治疗时代后，免疫联合化疗在胃癌治疗中的更多潜力成为临床关注的热点。恰逢年初CheckMate-649研究更新了该领域首个3年随访数据，【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院严超教授重温CheckMate-649这一经典研究为胃癌临床治疗带来的启示与机遇，并分享外科临床实践经验与真知灼见。

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A 面：CheckMate-649开启一线免疫时代，IV期胃癌外科综合治疗方兴未艾

梁寒教授首先介绍，近年来胃癌综合治疗进展非常快，特别是在药物治疗方面，免疫治疗带来了革命性的突破。其中，CheckMate-649研究是胃癌领域里程碑式的研究，开创了晚期胃癌一线免疫治疗时代，首次证实了免疫治疗联合化疗用于一线治疗，对比化疗能为不可手术的胃癌患者带来显著临床获益。今年更新的研究3年随访结果证实，纳武利尤单抗联合化疗用于中国全人群的ORR可达近70%，完全缓解（CR）率近2倍于化疗（15% vs 8%），证实了纳武利尤单抗联合化疗能为初始不可手术患者带来更多的缩瘤机会和更深的缓解。

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中国亚组患者全人群应答情况

梁寒教授指出，在胃肠肿瘤外科领域，对IV期胃癌患者的外科综合治疗是近年来关注的热点：2016年，日本Yoshida教授提出根据Ⅳ期胃癌的转移程度，将其分成四型，其中I型可在新辅助治疗后R0切除，II 型和Ⅲ型经过转化手术治疗有望改善生存，而IV型患者存在全身广泛转移，不适合进行手术治疗；全球也已有多项临床研究探讨了IV期患者接受内科治疗取得缓解后，序贯手术的生存获益，如德国前瞻性Ⅱ期临床研究AIO-FLOT3表明，对于身体状况较好的IV期胃癌患者，采用FLOT（奥沙利铂+多西他赛+氟尿嘧啶+四氢叶酸）方案治疗达到部分缓解（PR）后接受手术治疗的患者，总生存期（OS）和无病生存期（DFS）较单纯化疗的患者显著延长。因此免疫治疗立足晚期胃癌一线，取得优异的缓解率数据后，临床对于免疫治疗用于外科综合治疗的关注从未停止，目前国内有多项胃癌免疫转化治疗研究正在进行中，包括免疫联合化疗、免疫联合放疗等。

梁寒教授强调，在实践中，需注意转化治疗是一种较强的治疗手段，应充分考虑治疗的安全性，临床选择患者有三大原则：第一是年龄相对较轻，通常在50岁左右；第二是身体状况较好；第三是没有贫血、低蛋白血症和营养不良等肿瘤相关并发症。临床实践中免疫治疗相关不良反应（irAE）发生率不高，对手术的进行影响不大，目前观察到的不良反应主要有甲状腺功能障碍、肝功能异常、皮肤反应等。CheckMate-649三年随访数据中，纳武利尤单抗+化疗安全性良好，未观察到新的不良事件信号，为临床irAE的管理奠定了基础。

B 面：高龄、多发肝转移患者通过纳武利尤单抗方案成功手术，真实世界疗效惊艳

除了研究外，免疫治疗用于胃癌外科综合治疗的潜力也已在国内临床应用中逐步崭露头角。在近期举办的【消化道肿瘤激扬论坛（奉天论坛）】上，严超教授分享了瑞金医院胃肠肿瘤外科在临床中开展免疫治疗的经验，并在本次采访中通过一例成功实现根治性手术的初治IV期胃癌患者案例作了进一步深入解读。

严超教授介绍，该患者为73岁男性，无明显诱因下出现纳差，进行性加重一年余，胃镜检查提示胃体-胃窦有巨大溃疡增殖性病变，活检提示低分化腺癌，免疫组化检查HER2阴性，PD-L1 CPS=50。胃癌术前分期CT显示胃癌侵及浆膜层外，有区域性淋巴结肿大融合转移（bulky N2），最关键的是肝内有多发性转移。经评估，患者为II型肝转移，即潜在可切除型。

经过多学科诊疗（MDT）讨论，严超教授团队认为虽然该患者病情复杂，治疗难度很大，但仍有希望争取到手术治疗的机会。在治疗方案选择上，根据CheckMate-649研究中国亚组3年随访结果，纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌患者一线治疗可带来长期生存获益，同时缓解率高、安全性可靠，且对于 PD-L1 CPS≥5患者获益更大：纳武利尤单抗联合化疗的ORR达68%，较化疗（48%）提升20%，中位缓解持续时间（DoR）是化疗的近两倍（12.5 vs 6.9个月），3 年OS率可达31%，近3倍于化疗（11%）。这一研究结果给予临床医生极大的信心，考虑到该患者PD-L1 CPS评分较高，团队选择了纳武利尤单抗联合化疗方案。在化疗方案的选择方面，对患者身体状况进行充分评估并和家属沟通后，选择了较强的三药化疗方案（白蛋白紫杉醇+替吉奥+奥沙利铂）。

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中国亚组PD-L1 CPS≥5患者OS

在完成3周期免疫治疗联合化疗后，复查分期CT提示胃体-胃窦较前片范围缩小，厚度及强化程度减轻，淋巴结较前缩小，原肝内多发转移灶未见显示。肝脏MR提示肝内多发结节状异常信号灶，增强后部分不均匀强化，部分周围强化，考虑胃MT肝内多发转移（约7个），经多学科讨论，患者胃癌原发灶、区域淋巴结和肝内转移灶明显退缩，已经达到最佳的手术时机。

基线（2022-01-18）

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Nivo + nab-POS治疗3程后（2022-05-10）

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患者基线及接受纳武利尤单抗联合化疗后影像学检查结果

2022年5月，胃肠外科首先为患者实施了开腹胃癌根治术，进行了全胃切除以及D2淋巴结清扫，然后由肝外科团队进行右肝后叶扩大切除和肝S4段肿块切除。术后病理结果提示原发肿瘤接近完全退缩（TRG评分：1 级），区域淋巴结转移情况3/35，术后病理分期ypT1aN2M1，肝IV段肿块未见癌累及，达到了很好的R0手术效果。考虑到患者接受了全胃切除和扩大的肝脏手术，体力状况相对较差，胃肠外科和肿瘤内科团队设计了免疫联合单药化疗方案辅助治疗，三个月后患者首次随访时评效很好，因此继续该治疗方案。半年后第二次随访发现患者肝脏上有新发病灶。经过MDT讨论，决定再采用三药化疗联合免疫治疗方案，治疗两周期后调整为免疫联合抗血管生成治疗，取得了很好的疗效，患者再次取得缓解，肝转移灶明显缩小，腹水消失。总之，通过 MDT团队共同制定的综合治疗策略，期间不断调整治疗方案，让患者获得了良好的预后和生存质量。
对于这一病例带来的启示，严超教授认为，胃癌肝转移在临床上较为常见，处理也较棘手，应尽可能开展 MDT团队治疗。对于评估为潜在可切除的患者，推荐先进行内科治疗，如果治疗有效，可寻求手术机会。在治疗药物选择上，免疫治疗凭借其良好的有效率、疗效和安全性，以及可与众多治疗手段联用、可跨线治疗的优势，有望成为该类患者的优选，贯穿治疗全程并扮演重要角色。
梁寒教授也点评道，该患者为73岁胃癌肝转移患者，肝转移灶巨大且多发，瑞金医院选择了免疫联合三药化疗强化治疗策略，对于亚洲人群来说具有一定挑战性，但是患者在经过数周期治疗后，没有出现明显的毒副作用，胃原发病灶、周围淋巴结和肝脏转移灶都明显缩小，成功达到降期，手术也十分顺利。由于免疫治疗具有拖尾效应，相信该患者最后会实现OS的显著延长。
最后，梁寒教授总结道，目前胃癌诊疗已经进入精准时代，免疫治疗未来将向更精准的方向迈进，尤其是精准诊断，免疫治疗相关分子检测包括微卫星不稳定性（MSI）、PD-L1表达等，应根据分子分型选择合适的免疫治疗人群。在免疫治疗时机和方案上，CheckMate-649研究奠定了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位，同时也为免疫治疗进一步前移提供了参考。根据现有研究数据和经验，有理由相信未来免疫治疗将持续向胃癌的外科综合治疗领域推进，并为患者的生存带来巨大提升。

梁寒

教授、主任医师

天津医科大学肿瘤医院胃癌中心主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组副组长

中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长

中国抗癌协会整合医学专业委员会常委
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会委员
国家胃癌质控专家委员会执委会

天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
《中国肿瘤临床》常务副主编
主持国家级、省部级等各项课题10余项，曾获国家科技进步二等奖；中华医学会、国家教育部科技进步一等奖；湖北省科技进步一等奖、天津市科技进步三等奖；中国抗癌协会三等奖，入选2021/2022年“中国高被引学者”榜单，入选2021肿瘤科研专家提名榜“研”值巅峰奖。
出版专著10部，发表论文460余篇，其中SCI论文150余篇。

严超

主任医师

医学博士，日本自治医科大学博士后
上海交通大学医学院附属瑞金医院胃肠外科副主任，病区主任
中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会加速康复外科学组委员
中国抗癌协会肿瘤分期专业委员会胃癌分期分委员会委员
中国医师协会外科医师分会机器人专科医师委员会青年委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会第三届胃肠肿瘤专业委员会常务委员
上海市医师协会肿瘤科医师分会委员
上海市医学会普外科分会胃肠外科学组委员
上海市抗癌协会青年理事会理事
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会腔镜外科学组委员
上海交通大学医学院医学教育改革专家指导委员会委员
《中华胃肠外科杂志》通讯编委
《中国癌症杂志》青年编委

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-ZQ

【经典回“胃”AB面】梁寒教授、严超教授：CheckMate-649三年结果持续“胃”冕， 真实世界多发肝转移患者疗效惊艳

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