作者：袁芃，王雯邈
来源：肿瘤资讯
一、TNBC的流行病学研究
BRACA1/2基因突变与乳腺癌的发生发展高度相关，Kerstin等报道了德国无乳腺癌和卵巢癌家族史的750例TNBC的BRCA1/2突变率及年龄分布的多中心研究，其中161例（21.5%）TNBC诊断BRCA1/2有义突变。研究发现突变率与患病年龄显著相关，并随着年龄增长而降低，各年龄段的突变率分别为38.8% （20-29 岁）、24.1% （30-39岁）、19.1% （40-49岁)）和10.8% （50-59岁）。德国每年新确诊约6000例TNBC，其中486例TNBC小于40岁、1022例年龄为40-49岁、1354例为50-59岁、1161例为60-69岁和1069例为70-79岁。此研究可为个体是否进行基因检测提供数据依据[Abstract 1090]。
Neelima等报道了原发性乳腺癌的AR表达与临床特征和预后的相关性,研究发现，TNBC患者AR的表达率显著低于HR+/HER2-和HER2+型的乳腺癌（p < 0.0001）[Abstract 1072]。
二、TNBC的关键性研究
TNBC的标准辅助化疗方案包含蒽环类和紫杉类药物，卡培他滨（X）的作用尚未明确。极少有长期生存数据，本次ASCO会议上带来了两个关于卡培他滨治疗数据的研究。此前由Heikki Joensuu等开展的FinXX研究已在两次大会上作中期的研究报告。该研究对象为接受术后辅助治疗的早期乳腺癌患者，随机分为两组，一组方案为 3周期T序贯3周期CEF（T-CEF），另一组方案为3周期TX序贯3周期CEF（TX-CEX）。此前中位随访59个月的结果显示,接受含卡培他滨辅助化疗的RFS与对照组相比未显著延长，但亚组分析提示TNBC组的RFS有显著提高。此次中位随访时间10.3年，卡培他滨组和对照组总生存、对侧乳腺癌发生率和其他肿瘤发生率均无统计学差异。然而TNBC的亚组分析发现卡培他滨组的RFS（HR＝0.43；95%CI，0.24-0.79；P＝0.007）和OS（HR＝0.55；95%CI，0.31-0.96；P＝0.037）明显优于对照组，其他亚组未发现此结果。不良事件方面，卡培他滨组在化疗相关中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热方面均优于对照组（P值均＜0.05），但卡培他滨组腹泻和手足综合征的发生率均明显高于对照组。虽然，本研究已初步提示TX-CEX方案对于TNBC患者具有持续的生存优势，但由于是亚组分析，样本量较少，指导大规模临床应用的证据有限[Abstract 1001]。
由复旦大学肿瘤医院邵志敏教授等报道的CBCSG 010多中心随机非盲III期临床试验取得了相似的研究结果。该 研究纳入585例术后早期TNBC患者，随机分为两组，一组接受3疗程环磷酰胺+表阿霉素+卡培他滨序贯3疗程卡培他滨+多西他赛的辅助治疗，另一组接受3疗程环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶序贯3疗程多西他赛（T）。中位随访时间30个月。主要研究终点无病生存（disease-free survival ，DFS）在两组间无显著性差异（90.58% vs86.8%, P=0.23），但研究发现含卡培他滨的方案能改善无复发生存（recurrence-free survival ，RFS）（92.73% vs87.84%, P=0.049）和无远处转移生存(94.29% vs 89.27%, p=0.019)。两组的总生存（overall survival,OS ）结果，卡培他滨组97.4% vs 对照组95.61%( p=0.063)。其最终结果期待在2018年获得[Abstract 1012]。
铂类是直接破坏肿瘤细胞DNA的一类化疗药物，而携带BRCA1/2突变的TNBC由于DNA修复能力存在缺陷，因此对铂类药物更敏感，但既往研究多集中于探索铂类治疗晚期TNBC的疗效。袁芃教授等报道的研究对比卡铂+紫杉类（TP）和表阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉类（EC-T）的研究是迄今首个评价铂类用于TNBC辅助治疗效果的随机对照非劣效研究。研究共纳入318例术后的TNBC患者，随机分入TP组和EC-T组。EC-T组和TP组3年RFS分别为86.4%和88.2%（HR=1.11， P= 0.764）；3年总生存率分别为97.2%和95.3%（HR=0.75，P= 0.707）。然而EC-T组不良反应发生率更高，3/4度中性粒细胞下降、3/4度白细胞下降、3/4度脱发、1-4度贫血、1-4度外周神经毒性以及1-4度肌肉疼痛发生率均显著高于TP组。而血小板下降则更多见于TP组。因此，卡铂联合紫杉类药物也是TNBC一种可选择的辅助治疗，不良事件发生率相对较低。后续的生物标记物分析将进一步提示哪类患者能够从含铂方案中得到最多的获益[Abstract 1068]。
三、TNBC的新药研究
一直以来，TNBC缺乏有效的靶向治疗药物，本次ASCO大会公布的几项新药I/II期临床研究结果显示了较好的疗效和安全性。
olaparib是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可阻断参与修复受损DNA的酶，其在BRCA1/2突变的乳腺癌中已初显效果。Masato等报道的是一项olaparib联合艾日布林用于经蒽环类和紫杉类治疗的晚期或转移性TNBC的I/II期临床研究，本研究的ORR为37.5%（95% CI: 18.8%–59.4%），其中一例CR。中位PFS为4.2个月（95% CI: 2.7–7.6个月），中位OS未达到。3级以上的不良事件包括白细胞减少（83.3%）、中性粒细胞减少（83.3%）、粒缺性发热（33.3%）、贫血（37.5%）和血栓（8.3%） [Abstract 1080]。
cobimetinib是一种口服小分子MEK抑制剂，MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分，该通路可促进细胞的分裂和存活，在人类癌症中往往处于激活状态，而MAPK通路活性的上调可引起紫杉类治疗的耐药。Cobimetinib通过选择性阻断MEK蛋白的活性阻断其下游的信号通路传导，从而有望逆转紫杉耐药。16例TNBC在接受剂量爬坡的I期研究后随机分为接受cobimetinib+紫杉醇治疗组或安慰剂+紫杉醇的对照组。中位治疗时间135天，最常见不良事件包括腹泻（63%）、皮疹（50%）、恶心（44%）、脱发（31%）等，9例发生3级不良事件，无严重不良反应。初步疗效评估包括8例PR、3例SD和3例PD，2例未评估 [Abstract 1074]。
Atezolizumab是人源化的单克隆抗体，抑制PD-L1结合于PD-1和B7.1，从而恢复肿瘤特异性T细胞免疫，Atezo单药在晚期TNBC中也具有活性。将Atezo联合化疗是假设将免疫系统暴露于大量的肿瘤抗原从而提高肿瘤特异性T细胞免疫和调节T细胞和NK细胞的功能。Sylvia等报道的Atezo联合白蛋白结合型紫杉醇用于既往未超过3线治疗的TNBC的单臂Ib期研究。Atezo可允许单药继续维持治疗。中位随访5.21个月（0.6-12.6个月），32例TNBC接受了安全性评估。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少。ORR为71%，CR和PR分别为4%和67%。PD-L1蛋白表达或低表达的TNBC均有缓解，且白蛋白紫杉醇未影响Atezo引起的循环活化CD8+T细胞的增殖 本研究首次证实Atezo联合白蛋白紫杉醇用于TNBC的有效性和安全性[Abstract 1009]。
Napabucasin是一种口服的STAT3通路和癌细胞多能性抑制剂，在临床前研究中证实与紫杉醇协同的抗肿瘤活性。Carlos等报道疗效及安全性。35例转移性TNBC经一线治疗后给予Napabucasin联合紫杉醇,33例在一线治疗中已使用紫杉醇，平均化疗4周期。无剂量限制性毒性或意外的不良事件发生。3级的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、纳差、腹痛可迅速逆转。DCR和ORR分别为55%和13%。对于ITT人群，mPFS和mOS分别为10.6周和37周。因此，Napabucasin联合紫杉醇的方案证明是安全、可耐受的，并且在TNBC经紫杉类为基础的多线化疗进展后仍具有抗肿瘤活性[Abstract 1094]。
四、TNBC的预测和预后研究
TNBC是一种高度异质性、高侵袭性、高复发率和高死亡率的乳腺癌亚型， 10-43%的TNBC中AR的表达似乎已经成为TNBC某些亚型具有潜在预测价值的生物标记物。目前非裔美国女性TNBC的发病率是欧美女性的两倍且预后更差。Shristi等报道了AR状况的种族差异性的多中心研究，发现AR对于TNBC具有预测作用，且在非裔美国女性的表达缺失较高。研究中813例种族信息可确定的TNBC中AR阴性率为45.6%，在单因素分析中与高龄（>25）、非裔和低增值指数（KI < 14%）显著相关（p < 0.001）。多因素分析中，在调整了分级、分期和辅助治疗后提示AR的缺失与较差的OS （p < 0.05, HR = 2.8）相关，且非裔美国女性（80.8%）的AR阴性率显著高于欧美女性（40.1%，p < 0.0001）[Abstract 1089]。
Nadine等报道的研究回顾性分析同样证实了AR表达缺失与不良预后有关。研究设定肿瘤细胞中细胞核染色大于1%为阳性，大于10%为强阳性。94例I-III期接受辅助或新辅助的TNBC中AR表达20.2%为阳性，13.8%为强阳性。中位随访96.8个月，AR阳性的TNBC较阴性的TNBC远处复发率显著降低（5.3% vs 34.7%; p = 0.01）。AR阳性的TNBC经蒽环类化疗后远处转移的发生率显著减少（HR为0.12，95% CI: 0.02-0.89）[Abstract 1085]。
治疗前肿瘤组织活检标本中丰富的淋巴细胞浸润可以预测TNBC的预后。Anosheh等报道的研究提示多变量分析中较高的淋巴细胞绝对值可以预测OS，但非白细胞或中性粒细胞绝对值，且这种相关性随着时间而增加（初始淋巴细胞绝对值的OR：0.34,95% CI 0.23-0.49，5年的OR:0.18，CI0.12-0.28）。其他与OS相关的因素包括化疗、放疗、社会经济地位、和BRCA1/2突变。淋巴细胞减少和未减少的TNBC的5年OS分别为85%和96%[Abstract 1010]。
目前少数特异基因的表达可以预测乳腺癌特异性转移的器官，但是通过免疫组化指标来预测TNBC的转移灶的研究较少。Sergey等报道的研究提示生物标记物的表达水平可预测TNBC的转移灶。对322例TNBC的133个生物标记物进行染色并通过免疫组化进行评估，并在不同的患者中对未转移灶和转移灶（脑、骨、肺、肝等）的生物标记物的平均水平进行差异对比。研究提示这些变量在特异的转移灶上具有统计学差异，包括骨的低CD8值（HR=3.642）、脑的高PARP1值（HR=4.35）、肺的维甲酸相关孤儿受体γ细胞质Hscore（HR=5.292）、肝的高TTF1值（HR=2.194）和淋巴结的低维生素D核受体Hscore值（HR=8.767）。生物标记物分别预测肝和脑转移的敏感性以及肝和肺转移的特异性均大于0.75。因此，相对简单和价格低廉的免疫组化可以预测肿瘤未来的转移灶，尤其是高危患者[Abstract 1092]。
三阴性乳腺癌是目前乳腺癌治疗最棘手的亚型之一，且TNBC作为一类新的类型实际上自身就有多个亚型组成，它们之间的生物学行为截然不同，因此，应该对TNBC 进行全方位研究与探索。TNBC研究与治疗策略应该分而治之、各个击破。
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