近年来，食管癌领域重磅研究层出不穷，以免疫治疗为首的新型治疗策略逐渐崭露头角，陆续取得令人瞩目的成果，也为食管癌多学科综合治疗模式发展注入了一针“强心剂”。本期EC2 沃领巅峰——全球大咖话食管系列节目特邀上海交通大学附属上海市胸科医院的李志刚教授、英国伦敦皇家马斯登医院的Ian Chau教授、四川省肿瘤医院的冷雪峰教授展开巅峰对话。与会教授各抒胸臆，围绕食管癌免疫治疗前沿进展、围手术期治疗等临床热点话题进行深入探讨。
东西方食管癌流行病学特征不同，中国患者群体基数大、存在地域差异
冷雪峰教授：食管癌是世界上最严重的恶性肿瘤之一，伴随着极高的死亡率。统计数据显示，全球范围内每年新确诊的食管癌病例大多数发生在东亚，超过半数发生在中国。尽管外科领域已有多种针对性的手术治疗方法，但患者的术后预后依然不佳。
近年来，食管癌的流行病学特征正在发生变化。无论是在日本等东亚国家，还是在中国，食管癌的整体发病率，尤其是鳞状细胞癌的发病率，正在缓慢下降；相较而言，腺癌的发病率则在逐渐上升。鉴于中国庞大的人口基数，即使食管癌的发病率逐渐下降，每年新确诊的患者数量依然不容小觑，需要持续关注。
Ian Chau教授：与东亚食管癌的流行趋势不同的是，西方人群中食管癌的发病率正在不断上升，以食管远端和食管/胃连接处发病为主，甚至鳞癌患者也占一定比例。在欧洲观察到的食管癌病例大多为老年患者，平均年龄在60~70岁，存在吸烟、饮酒等风险因素，往往还有严重的合并症。因此，针对这些患者制定临床策略时，需要进行个体化的诊疗。
李志刚教授：在中国，20年前食管癌多发生于年轻人群，这些患者的经济条件和营养状况通常都很糟糕。随着经济发展和饮食改善，目前即使是适合手术的食管癌患者，年龄也几乎都达到了60~70岁。至于欧美患者存在的吸烟和酗酒等风险因素，在中国也同样普遍存在。值得关注的是，中国部分地区的食管癌发病率和流行率格外高，地域也是中国食管癌流行病学中非常重要的影响因素。
不同地域食管癌患者生存预期不同，分子特征差异影响临床疗效
Ian Chau教授、李志刚教授：东亚食管鳞状细胞癌患者的分子特征与西方患者不同。即使在东亚区域内，也有研究表明了地域对遗传学的影响，例如越南和中国的食管癌患者可能存在分子特征的差异。基于此，东西方患者对治疗的反应也存在差异。在荷兰和东亚开展的临床研究显示，不同地区的患者群体在接受相同的诱导放化疗后，得到了不同的病理完全缓解（pCR）结果。荷兰受试者的pCR率超过40%，中国患者的pCR率则仅有25%。
目前，亚洲食管癌患者在接受局部手术切除治疗后，有相当一部分能够实现长期生存。根据日本和中国的数据，五年生存率达到60%左右。欧洲患者的术后预后则相对较差，经外科治疗后五年生存率约为40%。需要考虑的是，有些患者并不适合接受手术，或难以在手术后长期获益。对于这部分人群，宜采取非外科的方案。
免疫疗法重塑食管癌辅助治疗标准，NEEDS、JCOG1510探索手术时机
李志刚教授：欧洲开展了一项开放标签、随机对照的III期多中心NEEDS研究，旨在比较可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者接受新辅助放化疗后行食管切除术，与放化疗后监测疾病、再根据需要进行挽救性切除两种方案的临床效果。这项研究已经开始招募患者1，对食管癌外科领域具有重要意义。然而，该研究的部分设计与当前指南存在一些矛盾之处，可能造成其结果具有争议。
Ian Chau教授：就NEEDS研究而言，最大的问题在于临床诊疗标准的变化。免疫疗法的出现已经给食管癌的临床诊疗带来划时代意义的改变。基于CheckMate-577研究的积极结果2，当下食管癌的外科标准治疗已建立术前放化疗、术后仍有病理学残留者常规给予纳武利尤单抗辅助治疗的流程。因此，需关注NEEDS研究的试验设计和患者纳入时间，以避免纳武利尤单抗辅助治疗出现前后入组的患者预后存在差异，影响最终的数据解释。
冷雪峰教授：在日本，外科医生将放疗视为一种局部治疗手段，且普遍认可手术治疗为基础的全身治疗所带来的获益。无论是采取新辅助放化疗后手术，还是根治性放化疗监测后按需进行挽救性切除，都被认为能够改善患者生存。日本针对这一领域展开探索的JCOG1510研究预计于今年5月完成入组并得到初步结果3，有望进一步解答手术治疗对于食管癌患者初始评估不可切除，经过术前治疗后临床获益的意义。
免疫联合化疗强化新辅助缩瘤效果，改善食管癌患者长期生存
Ian Chau教授：各国学者已经在食管癌新辅助治疗领域展开诸多探索。中国专家指出，在化疗基础上联合免疫治疗，有助于强化缩瘤效果，甚至帮助部分患者达到手术指征；NICE-2研究4、CROSS研究5均尝试进一步探索免疫疗法和化疗的结合，以期进一步影响食管癌的临床实践。日本的JCOG 1109研究则对比了单纯化疗方案对比放化疗联合用于食管癌新辅助治疗的效果。
李志刚教授：JCOG 1109研究中，日本专家认为化疗可以完全取代放疗6。但就中国的现状而言，临床实践中使用单纯诱导化疗作为新辅助方案的患者仅有10%到15%。另一方面，化疗与免疫疗法的联合已经获得中国药监局的批准，用于初次确诊晚期食管癌患者的一线治疗。
既往学界认为，pCR率是判定新辅助方案成败的关键指标，新辅助治疗相关临床试验往往也只比较免疫化疗和化疗的pCR结果。现在这个看法已经发生转变，越来越多的医生更加关心患者的长期生存，相较于术前的新辅助方案，术后辅助治疗以及食管癌的慢病化管理可能更为重要。今年ASCO GI公布的CheckMate-648研究用2年的随访数据刷新了晚期食管鳞状细胞癌的生存率（2年OS率31%）7，诸如此类的临床试验对食管癌患者长期生存的改善至关重要。
冷雪峰教授：CheckMate-648研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗，对比单独化疗用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗有效改善了mOS（12.8个月 vs 10.7个月）和ORR（47% vs 27%）7。免疫联合化疗、甚至去化疗的免疫联合方案都有望实现更好的缩瘤效果，进而达到长期的疾病控制和生存改善。
无论PD-L1表达情况如何，纳武利尤单抗均可助力患者获益
Ian Chau教授、李志刚教授：CheckMate-648研究中，所有随机患者接受纳武利尤单抗联合化疗都能实现获益7，提示这一免疫联合方案的获益不受患者PD-L1表达的限制。CheckMate-577研究同样证实了这一点，该研究评估了纳武利尤单抗对比安慰剂用于食管癌患者术后辅助治疗的疗效，结果显示应用纳武利尤单抗的患者DFS、DMFS显著延长；且无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，纳武利尤单抗辅助治疗均能获益2。因此，PD-L1并非强预测指标；存在检测标准不统一、检测手段不可及、检测结果不可靠等情况时，晚期食管癌患者尝试免疫治疗并非必须依赖PD-L1的检测结果。
冷雪峰教授：作为全球及中国首个且目前唯一同时覆盖食管癌辅助治疗与晚期一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂，纳武利尤单抗在食管癌全程管理中的重要地位毋庸置疑。期待未来开展更多临床试验，进一步拓展免疫治疗在食管癌中的应用，探索更多的可能性。
上海市胸科医院主任医师
上海交通大学医学院教授
胸外科副主任，食管外科主任
美国胸外科协会Graham Fellowship
上海医师协会胸外科分会副会长食管学组组长
中国医师协会胸外科分会食管学组副组长
中国医学装备协会智能装备技术分会常委
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国医师协会内镜医师分会委员
中华医学会胸心血管外科分会食管学组委员
CSCO食管癌专业委员会委员
中国医促会胃食管反流多学科分会副主任委员
中华消化外科菁英荟食管学组组长
M.D., FRCP
Consultant Medical Oncologist, Gastrointestinal and Lymphoma Units, The Royal Marsden Hospital, London, UK
Professor at the Institute of Cancer Research, London & Surrey, UK
Chief or principal investigator of multiple phase I, II and III clinical trials evaluating novel treatment strategies and agents in various cancer signaling pathways
Serves or has served on:
ASCO Scientific Program Committee, ASCO Education Committee
ESMO Congress Steering Committee, ESMO Asia Scientific Programme and Steering Committee, ESMO Educational Committee
UK National Cancer Research Institute (NCRI) Colorectal Cancer and Pancreatic Cancer Clinical Study Groups
胸外科副主任兼一病区主任
日本国立癌症中心访问学者，省学术和技术带头人后备人选，省卫健委高层次人才
国际食管疾病学会（ISDE）中国分会(CSDE)理事
日本食管学会（JES） 会员
中国食管癌分期委员会秘书兼委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会微创外科学专业委员会委员
中华医学会中华消化外科菁英荟委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专委会青年委员
四川省医学会胸心外科专业委员会青委副主任委员四川省医学传播协会食管疾病专业委员会副主任委员
四川省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常委
四川省抗癌协会食管癌专业委员会委员
成都市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
成都高新医学会胸外科专委会副主任委员
副主编、参编、参译著作20部
[1]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04460352. Chemoradiotherapy Followed by Planned Surgery or by Surveillance and Surgery Only When Needed for Oesophageal Cancer (NEEDS)
[2] Kelly, Ronan J et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. The New England journal of medicine vol. 384,13 (2021): 1191-1203. doi:10.1056/NEJMoa2032125
[3] http://www.jcog.jp/document/1510.pdf JCOG1510 切除不能局所進行胸部食道扁平上皮癌に対する根治的化学放射線療法と導入Docetaxel+CDDP+5-FU 療法後の Conversion Surgery を比較するランダム化第 III 相試験実施計画書 ver. 1.9.0
[4] Yang Y, et al. Three-arm phase II trial comparing camrelizumab plus chemotherapy versus camrelizumab plus chemoradiation versus chemoradiation as preoperative treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NICE-2 Study). BMC cancer vol. 22,1 506. 6 May. 2022, doi:10.1186/s12885-022-09573-6
[5] Eyck, Ben M, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 39,18 (2021): 1995-2004. doi:10.1200/JCO.20.03614
[6] A randomized controlled phase III trial comparing two chemotherapy regimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer, JCOG1109 NExT study. Meeting Abstract. 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
[7] Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): 29-month (mo) follow-up from CheckMate 648. 2023 ASCO GI.
1506-CN-2300654
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