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2023 ESMO BC | HR+/HER2-ABC中，HER3-DXd具有良好的早期活性和安全性，HER3+ CTCs可能是潜在的生物标志物

2023年05月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER3、HER2与EGFR同属人表皮生长因子受体。作为跨膜蛋白，它们可以在细胞表面与生长因子结合，进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复，并与许多癌症的发展息息相关。在ASCO 2022年会期间公布的Ⅰ/Ⅱ期试验数据提示，HER3-DXd在乳腺癌所有亚型中均显示出积极的数据，且不十分依赖于HER3表达水平。本次ESMO BC大会上，ICARUS-BREAST01研究（摘要号：189O）显示HER3-DXd在HR+/HER2- 晚期乳腺癌（ABC）中具有早期活性和可控的安全性。

Ⅱ期ICARUS-BREAST01研究：通过生物标志物分析表征patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)在ABC患者中的治疗反应

研究背景

HER3 在乳腺癌中起着关键的致癌作用，与不良预后以及PI3K/AKT/mTOR 抑制剂和内分泌治疗的耐药性有关。 HER3-DXd 是一种抗 HER3 单克隆抗体，通过肽的可切割接头与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联，药物抗体比约为8:1。

在Ⅰ/Ⅱ期U3-1402-J101研究中，HER3-DXd在经过治疗的HER3表达 ABC（HR+/HER2-、TNBC和HER2+）患者中显示出有前景的治疗活性，并且在广泛的HER3表达水平上均观察到疗效。然而，对于HER3-DXd的临床应答和耐药性的生物标志物仍待探索。ICARUS-BREAST01 (NCT04965766) 是一项正在进行的多中心、单臂、Ⅱ期研究，研究对象为 HR+/HER2- ABC，既往接受过CDK4/6抑制剂、任何靶向/内分泌或一次晚期阶段的化疗，但未限定HER3表达。

研究方法

计划纳入100名患者，患者每 3 周接受 HER3-DXd 5.6 mg/kg 静脉注射，并在基线、治疗期间和治疗结束 (EoT) 时进行肿瘤活检。2022 年 4 月 21 日修正案取消了HER3 IHC 表达水平的登记。主要终点是确认的客观缓解率（ORR）；次要终点是无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DOR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性结局。基于 2023 年 1 月 23日截止日期的数据（DCO），报告了 2022 年 9 月 15 日之前纳入的患者的 3 个月缓解率 (3m-RR) 和截至 2022 年 11 月 4 日的安全数据。同时，将报告多重成像质谱细胞术、DNA 测序、循环肿瘤细胞 (CTC) 与治疗应答之间的关联。

图1. 研究设计

研究结果

在 DCO，85例患者被纳入研究，其中56例患者可进行评估。 56 例患者中：16 例部分缓解，30 例疾病稳定，10 例疾病进展。3m-RR 为28.6% （95%CI：18.4 ~ 41.5）。最常见的任何级别不良事件 (AE) 是：疲劳 (89.3%)、恶心 (76.8%)；最常见的 3 级 AE 是疲劳 (14.0%)。确认的 ILD：1 名G1 (1.8%)。

表1.基线患者和治疗特征

生物标志物方面，HER3-DXd治疗后第一个周期，HER3+ CTCs（循环肿瘤细胞计数）总数减少。尽管没有统计学意义，但基线时HER3+ CTCs计数较高的患者和HER3+ CTCs计数下降幅度较大的患者更有可能出现早期治疗缓解（3m-RR）。

图2. HER3-DXd治疗1周期后，CTCs计数变化

图3. HER3+ CTCs动态变化与治疗缓解之间的关系

肿瘤基因组改变和治疗应答分析方面，无论最常见的乳腺癌基因组改变如何，HER3-DXd似乎都很活跃。此外，与未获得治疗缓解的患者相比，RNAseq分析在早期缓解者中显示出更高的基因表达调节。

图4. 肿瘤基因组改变和治疗缓解

图5. HER3-DXd早期缓解患者的转录组学反应

研究结论

在HR+/HER2- ABC中，HER3-DXd 显示出早期活性和可控的安全性，数据与既往报道结果一致。生物标志物方面，将进一步分析评估HER3+ CTCs计数及动态变化与主要治疗结果（ORR、PFS）之间的关联，以确定HER3+ CTCs是否有助于更好地选择HER3-DXd治疗中的获益人群，以及探索原发性耐药与ADC内化/结合减少的相关性。目前，研究仍在进行中，未来将进一步提供疗效和生物标志物分析的结果。

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参考文献

B. Pistilli, N. Ibrahimi, M. Lacroix-Triki, et al. A phase II study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd), in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC), with biomarker analysis to characterize response to therapy (ICARUS-BREAST01). ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 189O.2023; 8(1S4):4.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine