欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Congress，ELCC）是肺癌领域受业界关注的重要学术会议之一，由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办，致力于促进科学发展、传播教育和提高全世界肺癌专家的临床实践。2023年ELCC于中欧时间2023年3月29日-4月1日在丹麦哥本哈根+线上举行，会议汇集肺癌领域最前沿的进展和最新的临床研究数据。
14MO-Taletrectinib在ROS1+非小细胞肺癌患者中的最新疗效和安全性数据[1]
TRUST-I是一项多中心、开放标签、单臂、II期研究。有两个队列：ROS1 TKI初治和克唑替尼经治。两个队列患者均接受600mg QD Taletrectinib治疗。
研究结果
109名患者(截至2022年2月)，TKI初治的患者(n=67)中位随访时间为18.0个月。克唑替尼经治的患者(n=42)中位随访时间为16.9个月。
两组患者基线特征显示数据可评估。
ROS1+ TKI-初治NSCLC患者中的疗效： cORR为92.5%，DCR为95.5%，未达到mDoR和mPFS。
经克唑替尼治疗的NSCLC患者中的疗效：cORR为52.6%，DCR为81.6%，mPFS为9.8个月，未达到mDoR。G2023R患者ORR为80%。
可测量脑转移灶患者中的疗效：IC-ORR为91.7%，IC-DCR为100%。
I期和 II期汇总数据-疗效：TKI初治和克唑替尼经治患者PFS中位随访时间分别为18.0个月和15.9个，mPFS分别为33.2个月和11.8个月1年DOR率分别为86.9%和56.9%。
I期和II期汇总数据-安全性：中位暴露时间:7.6个月(0.2-64.1)，因TEAE降低剂量36例(20.2%)，因TEAE治疗中断9例(5.1%)。绝大部分TAEA为1-2级。神经系统TEAE多数为1级。
研究结论
Taletrectinib作为一种有效的下一代ROS1 TKl，在ROS1 TKI初治和克唑替尼经治的NSCLC患者中显示出了良好的的疗效和安全性。
4O-来自CodeBreak 200研究的患者报告的临床结局（PRO）——一项在 KRAS G12C 突变的NSCLC患者中对比Sotorasib和多西他赛的III期研究[2]
Sotorasib是首个KRASG12C抑制剂，已在近50个国家(包括美国和欧盟)加速或已批准用于经治的KRAS G12c突变的晚期NSCLC患者。在全球随机III期研究CodeBreak 200中，Sotorasib与多西他赛相比，其主要研究终点PFS及次要研究终点（ORR, DCR, TTR和DOR）显著改善，但是OS未表现出差异。先前报道中Sotorasib在整体健康状况、身体功能、呼吸困难和咳嗽方面的PROs优于多西他赛。此次报道中更新了有关生活质量（QOL）以及症状严重程度的PROs数据。
研究方法
研究中纳入了接受含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，1:1随机分到Sotorasib组（960mg，口服，QD）或多西他赛组（75mg/m2 ，静脉滴注，Q3W）。
主要研究重点是BICR评估的PFS，次要研究终点为疗效、PROs（QLQ-LC13，QLQ-C30，EQ-5D以及安全性和耐受性，探索性研究终点是：PROs（PRO-CTCAE，FACT-G GP5以及其它）。
研究结果
两组患者一般基线特征及PROs基线特征具有可比性。
在第12周，Sotorasib组的患者受副作用困扰较少。Sotorasib组中在疼痛、肌肉痛和关节疼上报告的症状严重程度较轻，对日常活动的影响较少，但症状发生频率两组相似。
副作用对生活质量（QOL）的影响，FACT-G GP5量表评估患者受治疗带来的副总用的困扰程度，此量表结果显示，与多西他赛组相比，Sotorasib组患者更少受到副作用的困扰。
PRO-CTCAE 量表结果显示，与多西他赛组相比，Sotorasib组患者疼痛程度更轻。
EQ-5D VAS量表评分结果显示，多西他赛组患者生活质量恶化，Sotorasib组患者生活质量保持稳定。
EQ-5D 量表12周的结果显示，在第12周，Sotorasib组患者活动能力、自我管理以及日常活动均得到改善。
研究结论
在此次PRO分析中，Sotorasib组患者与多西他赛组患者相比:较少受到副作用的困扰，症状严重程度较轻，日常活动受到的干扰较少，活动能力、自理能力和日常活动能力显著改善，但是症状发生频率相似。
7MO-Sotorasib治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌:来自全球EAP临床研究的总生存(OS)数据(EAP研究-436)[3]
Study-436研究是Sotorasib的EAP下的一项全球研究，允许在当地监管机构批准之前酌情用药。Study-436先前报道的中位真实世界PFS为6.7((95%Cl 4.6-8.3)个月，与III期CodeBreak 200研究中的中位PFS 5.6(4.3-7.8)个月接近。此次更新了Study-436研究的OS以及最新的安全性数据。
研究设计
纳入来自6个国家49个中心的患者，经过28天的筛选入组后每日口服Sotorasib 960mg，最后一次用药后30（±7）天开始安全性随访，后续进行长期随访。
研究结果
共147例患者入组。
基线资料：37例（25.2%）患者ECOG PS为2，48例（32.7%）患者具有脑转移史，4例（2.7%）患者既往接受过KRAS G12C抑制剂，既往中位治疗线数为2（0-8）。
中位随访为13.6个月，中位OS为9.5个月。
分层分析结果表明在各亚组中，老年患者（VS年轻患者）、ECOG PS为0或1患者（vs ECOG PS为2）、≤2线（vs ≥3线）抗肿瘤治疗方案患者、既往吸烟者（vs当前吸烟者）的中位OS在数值上更优。有或无中枢神经系统转移史患者的中位OS相当。
安全性方面，治疗相关不良事件反胜率为61.9%，其中≥3级为21.1%。最常见不良事件为腹泻、恶心、ALT升高以及呕吐。
研究结论
Study-436研究纳入了传统临床研究中被排除的患者，包括ECOG PS 2以及有合并症等患者。在无其他标准疗法可用的情况下，接受Storasib治疗患者的中位OS为9.5个月，有或无中枢神经系统转移患者的中位OS相当。安全性结果与既往研究报道一致，未出现新的安全性事件。
8MO-Adagrasib (MRTX849)治疗KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC):突变等位基因频率的初步分析[4]
Adagrasib是一种选择性KRAS G12C抑制剂，具备长半衰期（23小时）、剂量依赖性PK和中枢神经系统穿透性等特点。Adagrasib已获得美国FDA加速批准，并正在接受欧洲药品管理局的审查，用于经治的晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者。在II期研究队列中，Adagrasib表现出良好的临床疗效(ORR,43%;DCR,80%)以及可管理的安全性。此次更新了KRAS G12C的 ctDNA水平与治疗应答之间的探索性分析结果。
研究设计
KRYSTAL-1（849-001）II期研究A队列关键入组标准包括既往PD-1/L1抑制剂联合/序贯化疗的KARS G12C突变的不可切除或转移性的NSCLC患者，经治疗的稳定脑转移患者允许入组，患者口服Adagrasib 600mg 每日两次，主要研究终点为BICR评估的ORR。
研究结果
患者的中位年龄64周岁，56%为女性，既往中位治疗线数为2线。35例患者为MAFC可评估群体。
35例MAFC可评估的患者中，有31例(89%)患者在第4个周期第1天(C4D1)时MAFC≥90%，其中68%达到客观缓解。而C4D1时MAFC<90%的4例患者均未获得客观缓解；
在MAFC可评估人群中，基线时KRAS G12C突变等位基因频率与疗效无关。
对ctDNA MAFC的探索性分析提示，获得客观缓解和PFS延长与MAFC≥90%相关。
研究结论
这项对ctDNA MAFC的探索性分析表明，MAFC≥90%时患者获得客观缓解以及更长PFS获益，但是并非所有MAFC≥90%的患者都得到临床获益。
15MO-Larotrectinib治疗TRK融合肺癌患者中疗效及ctDNA分析数据[5]
NTRK基因融合是包括肺癌在内的多种肿瘤的驱动基因，在非小细胞肺癌中发生率＜0.1。Larotrectinib是首个具备高度选择性及中枢神经系统活性的TRK抑制剂，已获FDA和EMA批准，用于TRK融合的成人及儿童癌症患者。此次报道Larotrectinib治疗TRK融合肺癌患者的最新的疗效、安全性数据及ctDNA分析结果。
研究设计
对来自两项临床研究中接受Larotrectinib治疗的TRK融合的肺癌患者进行汇总分析。患者口服Larotrectinib 100 mg,每日两次。主要研究终点是IRC评估的ORR，次要研究终点为其他疗效数据、安全性以及ctDNA分析。
研究结果
共26名患者纳入分析，基线数据显示中位年龄为51.5（25-76）岁，46%为男性患者，46%患者伴基线脑转移，46%患者接受过≥3线治疗，既往治疗种类中位数为2（0-6）。
23名可评估的患者IRC-ORR为83%（95% CI 61-95），10名可评估的基线脑转移的患者IRC-ORR为80%（95% CI 44-97）。
患者接受治疗的时间范围为2.1至52.7+个月。在数据统计截止时，有10名患者正在接受治疗。有14例患者进行了ctDNA检测，其中6例NTRK融合阳性。
中位随访时间为12.9个月，mDoR未达到，1年DoR率为72%（95% CI 48-96）。mPFSw未达到，1年PFS率为67%（95% CI 44-90）。中位OS为40.7个月（95% CI 19.4-NE）。
安全性方面，治疗相关不良事件大部分为1/2级。
3例患者中发现了潜在的获得性突变。
研究结论
Larotrectinib在NTRK基因融合的晚期初治或EGFR TKI经治的肺癌患者中表现出良好的疗效及安全性。ctDNA NGS是检测NTRK基因融合或耐药突变的一种很有前途的技术，但阴性结果需要通过基于组织的NGS检测进行确认。
141P-基于系统生物学和人工智能的方法阐明布格替尼对ALK+非小细胞肺癌患者脑转移的可能的药理学机制[6]
据估计，10%的NSCLC患者初诊时存在脑转移，而ALK阳性NSCLC患者中20-30%存在脑转移。在ALTA-1L研究中，布格替尼较克唑替尼显示出更佳疗效和耐受性。前期的计算机模拟研究中揭示了布格替尼对转移相关蛋白的调节潜力，但其分子机制仍不明确。本研究通过建立基于计算机系统生物学和人工智能的模型，揭示了布格替尼对ALK+NSCLC原发肿瘤以及脑转移过程的影响。
研究设计
通过机器学习和TPMS（Therapeutic Performance Mapping System）技术，分析了NSCLC队列中具有转移能力并且发生了脑转移的的原发肿瘤的分子特征，建立了布格替尼在ALK+NSCLC中的潜在的药理学机制模型。
第一步，数据整理。收集ALK+NSCLC分子学及临床特征数据、药物特性数据。
第二步：建立模型。建立布格替尼在NSCLC脑转移灶以及伴有脑转移的原发灶中的药理学模型。
第三步：模型分析。通过TPMS技术，建立布格替尼与ALK+NSCLC脑转移通路以及ALK+NSCLC原发灶通路中的预测模型，通过分子通路及核心蛋白对模型进行解释。
研究结果
图2中显示了与NSCLC脑转移相关的病生理机制通路上的蛋白网络（所有相关的效应蛋白及调节蛋白纳入其中），效应蛋白与布格替尼有相互作用的显示为紫色。图A：具备转移能力的原发灶。图B：脑转移灶。结果表明，布格替尼有可能成功调节原发灶和脑转移灶中的多种转移相关蛋白，主要通过IGFR1、EGFR、FLT3、ALK和ROS1发挥作用。
图3中显示了布格替尼与原发灶（A）和脑转移灶（B）之间的分子机制。绿色箭头表示激活，红色线条表示抑制。布格替尼的作用似乎源于原发灶中的STAT5/STAT3、CXCR4、ETS1、AKT3CTNB1的下调和CADH1的激活（A），以及脑转移灶中的YAP1、FGFR1ABL1、CTNB1、NFKB1和PI3K/AKT/mTOR通路的下调（B）。
图4热点图显示了布格替尼对原发灶（A）及脑转移灶（B）中效应蛋白调节情况。效应蛋白在病理过程中的激活作用：1:激活，-1:抑制，9:复杂作用。布格替尼通过五个靶点（IGF1R、EGFR、FLT3、ALK和ROS1）影响原发灶和脑转灶的病理生理过程。另一方面，发现FER调节通路无论在原发灶或脑转移灶中的转移过程中发挥的作用不太大。这与图2中的人类蛋白质网络是一致的，即图2中显示FER与其他效应蛋白之间连接相对较少。
研究结论
计算机建模结果显示，布格替尼在原发灶和脑转移灶中均可以调节多种转移相关蛋白。布格替尼的这种调节能力似乎通过lGFR1、EGFR、FLT3、ALK以及ROS1起作用。在付诸临床实践之前，需要进一步完善临床研究来验证计算机模拟分析的结果，以加强对转移过程的理解。
[1]2023 ELCC-14MO- Updated efficacy and safety of taletrectinib in patients ( pts)with ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC).
[2] 2023 ELCC-4O-Patient-reported outcomes from the CodeBreaK 200 phase III trial comparing sotorasib versus docetaxel in KRAS G12Cmutated NSCLC/
[3] 2023 ELCC-7MO-Sotorasib in KRAS G12C–mutated advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Overall survival (OS) data from the global expanded access program (EAP study-436).
[4] 2023 ELCC-8MO-Adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic KRAS G12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary analysis of mutation allele frequency.
[5] 2023 ELCC-15MO Efficacy and ctDNA analysis in an updated cohort of patients with TRK fusion lung cancer treated with larotrectinib.
[6] 2023 ELCC-141P-Unveiling the likely pharmacological mechanisms of brigatinib on brain metastasis in ALK+ patients with non-small cell lung cancer: A systems biology and artificial intelligence-based approach.
审批编号：VV-MEDMAT-86438
审批日期：2023年5月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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