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NEJM：卡博替尼+O药+Ipi三联组合一线治疗肾细胞癌，显著改善PFS，HR 0.73

2023年05月12日

来源：大叔快评

2023年5月11日，NEJM发表了论著，题目为Cabozantinib plus Nivolumab and Ipilimumab in Renal-Cell Carcinoma，是国际多中心、随机双盲，III期临床试验COSMIC-313（NCT03937219）的初步结果，该结果曾在2022年ESMO年会上报告。2021年1月22日，FDA批准卡博替尼联合纳武利尤单抗一线治疗晚期肾细胞癌适应症。这次是三药联合，基本思路是多靶点TKI+检查点抑制剂（PD-1+CTLA-4）。

N Engl J Med 2023;388:1767-78.

研究背景：

Cabozantinib是一种靶向肿瘤生长、血管生成、转移和免疫调节的多种受体酪氨酸激酶抑制剂，包括血管内皮生长因子受体、MET和TAM家族激酶（TYRO3、AXL、MER）。在CABOSUN试验中，Cabozantinib作为单一药物与Sunitinib相比改善了晚期肾细胞癌的治疗效果，在第3期CheckMate-9ER试验中与Nivolumab联合治疗也有着良好的疗效。CheckMate-9ER试验中的探索性分析包括了一小部分接受Cabozantinib、Nivolumab和Ipilimumab治疗的患者，显示这种三联疗法具有临床活性和可接受的安全性。

COSMIC-313临床试验设计

COSMIC-313是一项是国际多中心、随机双盲，III期临床试验，旨在评估Cabozantinib联合Nivolumab和Ipilimumab与接受安慰剂联合Nivolumab和Ipilimumab在先前未接受过治疗（一线）、根据IMDC分类属于中度或高度风险的晚期肾细胞癌患者的有效性和安全性。主要终点为PITT人群的PFS（PITT人群是指最初随机化的550名患者；BIRC按照RECIST v1.1标准，当PITT人群发生249次事件后计算的无进展生存期）。

研究结果：

入组患者的基线状况（来自2022ESMO披露数据），与NEJM发表数据一致。为展示方便，采纳ESMO的格式。

2022ESMO

总共有855名患者接受了随机分组：428名分配到实验组，427名分配到对照组。在接受随机分组的前550名患者中（实验组276名，对照组274名），实验组患者12个月无进展生存率为0.57，对照组为0.49（疾病进展或死亡风险比为0.73；95%置信区间为0.57至0.94；P=0.01）；

N Engl J Med 2023;388:1767-78.

ORR方面，实验组患者中有43%的患者获得了疗效反应，对照组为36%。

安全性方面，任何原因引起的不良事件几乎发生在安全人群的所有患者身上（表3）。实验组患者中有79%发生了3或4级别的不良事件，而对照组则为56%。实验组比对照组更常见的3或4级别不良事件包括：丙氨酸氨基转移酶水平升高（实验组为27%，对照组为6%），天门冬氨酸氨基转移酶水平升高（实验组为20%，对照组为5%）和高血压（实验组为10%，对照组为3%）。

研究结论：

在先前未接受治疗的中风险或高风险晚期肾细胞癌患者中，卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹单抗治疗比纳武利尤单抗和伊匹单抗单独治疗显著延长了无进展生存期。实验组不良事件和停药率高于对照组。总生存期的随访仍在进行中。

背景知识：关于“万金油”卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼(Cabozantinib)由美国Exelixis生物制药公司研发，是一款具有多个靶点的的广谱抗癌药，它能抑制的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK、ROS1等至少9个。因其对多个靶点起作用的特点，临床前的研究提示卡博替尼在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多个癌症的治疗方面有效果。

Cabozantinib首次获得美国食品和药物管理局（FDA）批准是在2012年11月29日，用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌（MTC）。该批准基于III期临床试验的结果，证明与安慰剂相比，Cabozantinib延长了晚期MTC患者的无进展生存期。

FDA批准的卡博替尼适应症（2023年2月更新版）

之后，Cabozantinib获得FDA批准用于其他适应症，包括2016年4月获批用于治疗晚期肾细胞癌（RCC），以及2019年1月获批用于肝细胞癌（HCC）的治疗。截止2023年5月，NMPA尚未批准卡博替尼在中国上市，2019年3月山东聊城陈医生的“假药”事件，引起广泛关注，推荐使用的药物为卡博替尼。

信息来源：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212851?query=featured_home
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/208692Orig1s013lbl.pdf

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
排版编辑：肿瘤资讯-晴天

2023年05月12日

陈翔

广州中医药大学深圳医院 | 肿瘤科

Cabozantinib首次获得美国食品和药物管理局（FDA）批准是在2012年11月29日，用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌（MTC）。