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3年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃？ | 迅猛新分子

2023年05月08日

▎药明康德内容团队编辑

嘉宾简介：本期访谈的嘉宾Marcelo Bigal博士是Ventus Therapeutics的总裁兼首席执行官。Ventus Therapeutics是一家生物技术公司，利用结构生物学和计算工具来发现和开发广泛疾病领域的小分子治疗药物，最初的焦点放在免疫学、炎症和神经学上。2022年2月，Ventus完成了1.4亿美元的C轮融资，以加速其产品管线的开发，并进一步推进其平台，以期解决当前小分子药物发现的局限性。Bigal博士是神经病学领域的杰出科学家，拥有超过15年的药物开发经验。在加入Ventus之前，他曾担任Teva Pharmaceuticals的首席运营官兼首席科学官，领导团队开发了用于治疗严重偏头痛的fremanezumab（商品名：Ajovy），以及用于亨廷顿病和迟发性运动障碍的deutetrabenazine（商品名：Austedo），还有其他在美国、加拿大和欧盟获得批准的用于治疗神经病、精神病、疼痛和呼吸系统疾病的药物。在进入医药行业之前，Bigal博士是阿尔伯特·爱因斯坦医学院神经病学系的教员，以及新英格兰头痛中心的研究主管。此外，他发表了超过330篇经同行评议的论文和五本书籍，并被美国神经病学学会（American Academy of Neurology）授予了Harold G. Wolff奖，以表彰他在神经学研究领域的卓越成就。

药明康德内容部：您对可成药性的理解是怎样的？对于近期生物医药行业重新定义的可成药性您有什么样的想法？

Marcelo Bigal博士：可成药性确实可以用很多方式来解释。我认为这是我们需要退后一步，并尝试理解我们试图解决的问题的关键所在。我对可成药性的理解是为了避免不希望出现的妥协。那什么是不希望出现的妥协？这种妥协迫使我们使用未经测试的方法来攻克那些我们想要的靶点。我们相信这些靶点在生物学上已经被证实对疾病非常重要，但是由于已经测试过的方法（如小分子或抗体）无法靶向这些靶点，我们不得不使用未经测试的方法。因此，重新定义我刚才所说的，这意味着一切靶点都可以成药——通过修改基因、处理RNA，细胞工程等方式。

对我来说，不可成药性意味着靶点是如此难以靶向，以至于最终我们不得不把资源用于未经测试的方法，或者换句话说，为了攻克最佳靶点，我必须承受不希望出现的风险。因此，对我来说，解决可成药性问题意味着要追求这些非常好的靶点，这些靶点经过生物学验证，可以用同样经过验证的方式理解，用人们信任的方式，用我们知道的生产候选分子的方式。换句话说，就是让小分子以及抗体在某种程度上无法触及的靶点变得可触及。这就是可成药性对我的意义。

药明康德内容部：您能描述一下您公司解决可成药性问题的技术策略吗？这些方法如何能具有开创性、独特性或变革性？

Marcelo Bigal博士：当我们用我刚才提出的话来理解药物的可成药性和不可成药性时，这意味着这个靶点很好，但我们没有找到我们知道或信任的方式来靶向它。有一个根本的问题需要明确，为什么会发生这种情况？为什么我们在用小分子靶向令人难以置信的靶点时会遇到困难？最常见的原因是，容易成药的靶点已经成药了。而那些没有开发出相应小分子药物的蛋白质很多时候没有供小分子结合的口袋——小分子药物需要找到进入蛋白质的途径，它们需要与目标蛋白结合在一起。当我们没有发现目标蛋白的口袋的时候，我们会假设它没有口袋，然后去寻找不需要口袋的方法。然而很多时候，这些蛋白质其实是有口袋的，只是我们看不见它们。

通过我们的ReSOLVE技术可以解决造成这种现象的两个主要问题。第一个问题是，蛋白质不是静止的——它们会移动，并呈现出多种构象。我们开发了一种工具，可以以完全无偏见的方式将这么多构象分为10、20、40这3组。我们不接触它，这意味着软件将使用物理学的第一原理来定义蛋白质具有多少种构象。为什么这很重要？因为说实话，我们一无所知。对于我们来说，告诉计算机我想看到三种构象是无关紧要的，因为假设实际上蛋白质的构象有12种，而只有一些构象会存在口袋，那么如果我们不能看到所有的构象，我们就会错过发现口袋的机会。

其次，这是我们技术中最重要的部分，也是我们的专利技术。如果蛋白质有口袋，由于它在细胞里，它的口袋里会装满水。这些水不是静止的，水在流动，提供化学键、接受化学键，表现得像油脂。借助ReSOLVE技术，我们可以找到蛋白质靶点上结合口袋里的这种溶剂化结构——我们把它称之为水基团（hydrocophore）。那么当我们提取水基团并训练虚拟筛选库只寻找以它为设计蓝图的化学物质时，我们就能得到共享水的属性的几十种化学物质，这意味着这些化学物质具有结合能力。

有了这些信息，我们现在可以在实验室合成这些虚拟筛选的结合剂，从而产生新的化学物质，然后使用相同的技术再次迭代来优化、优化、再优化。从生产力的角度来看，这种方法的效率令人难以置信。我们在2020年筛选出了第一个靶点，到2023年已经产生了三个临床阶段的项目。这些靶点中有一个到目前为止还属于“不可成药”的靶点，这就是技术的力量。

药明康德内容部：您认为您公司的方法对哪些医学领域的益处最大？患者将如何从中获益？

Marcelo Bigal博士：我们的技术方法适用于任何结构已知的蛋白质，或使用AlphaFold、根据学术期刊报道能够推断出结构的蛋白质，并且这些蛋白质经验证是重要的疾病靶点。我们对免疫学和神经免疫学疾病特别感兴趣，并决定先锁定两个靶点。在我们目前针对的五个靶点中，现已披露了两个，如果没有这项技术，它们就不可能存在。其中一个被称为cGAS。cGAS是细胞细胞质中DNA的感受器——DNA本不应该存在于细胞质中，如果DNA出现在细胞质中，它可能是来自于线粒体、细胞核或外部。当cGAS检测到DNA时，它会触发干扰素释放引起干扰素相关疾病，从而导致狼疮、硬皮病、皮肌炎、Aicardi-Goutières综合征等单基因疾病，这正是我所说的会引起人们极大兴趣的靶点。

许多人尝试过，但也有许多人失败了，因为口袋无法被明确界定。即使可以明确界定口袋，优化化学物质的标准也非常难以捉摸。而使用我刚才提到的这项技术，我们界定了cGAS可能具有的所有构象。我们提取了水基团，将在2023年把这个候选疗法推进到临床。该疗法是一种片剂的小分子药物，也是迄今为止用于治疗狼疮和硬皮病的潜在“first-in-class”的药物，这些疾病具有巨大的未竟需求。

我们感兴趣的另一个靶点名为NLRP3。NLRP3也是一个位于细胞内的感受器。它会感知细胞pH值的变化、淀粉样蛋白的积累、突触核蛋白的积累，然后产生能够杀死细胞的炎症级联反应。但很多时候，这些细胞是神经元细胞，所以在免疫驱动的神经退行性疾病中，我们基本上是在牺牲神经元。

为了去除淀粉样蛋白、突触核蛋白等蛋白质，我们杀死了细胞。有了这项技术，我们现在发现了一种可渗透入脑的化合物，该候选分子有望在今年年中或稍晚的时候进入临床，为神经退行性疾病患者带来希望。

药明康德内容部：您能否详细说明阻碍您公司技术全方位应用的关键障碍，以及建议的解决方案？在推进技术进步方面，您的目标是实现哪些重要里程碑？

Marcelo Bigal博士：我会排除障碍。每一项新技术都会遇到障碍，尤其是在可成药性问题上。我们的技术有两个障碍，一个是开发新技术所固有的，另一个是我们自己给自己设立的。

让我们从固有的障碍开始说起。当你是第一个开发技术的人时，你会发现供应商没有适配你技术的产品。例如当有人第一次带着电动车出现的时候，主要的问题是电池在哪里？每个人都有汽油，但没有电池可卖。以我们的案例举一个具体的例子，我们是第一家能够提取我所说的水基团的公司，为了从虚拟库中筛选出候选分子，我们必须与筛选公司合作。而这些公司从未开发过自己的工具来解决水基团问题，因为水基团并不存在。因此，他们最终不得不借助于其他工具，比如药效基团（pharmacophores）。这些工具是为了解决其他问题而创建的，但它们对于我们的新发明来说已经是最接近的了。这基本上意味着我现在有一辆可以以每小时200英里的速度行驶的汽车，但发动机只能将其推至每小时30英里。

我们解决这个问题的方法是与其中一些供应商合作，建立真正的合作伙伴关系来开发新工具。所以现在我们有了水基团工具，而不是为其他东西创建的近似工具。这是一个我觉得很好的障碍。没有任何技术能够解决每一个问题，因此需要定义什么是技术的最佳用途，什么是最佳目标。

我们现在知道，如果蛋白质的移动程度很大，我们的技术会有无与伦比的工作性能，因为这种蛋白质会呈现多种构象，而且变换的速度很快，很难成药。如果蛋白质是静态的，尽管我们的技术是非常好的，但并不会比其他技术更好，因为这类蛋白质不需要这么多的技术。因此，第二个障碍是需要定义工具的正确使用范围。并不是什么检查都需要用到核磁共振成像，有时也可以使用CAT扫描。当我们第一次提出核磁共振成像时，定义核磁共振成像的最佳用途是一件好事。但随之而来的是自我设置的障碍，即炒作。例如“机器学习可以解决一切问题”、“有了人工智能，我将在三年内完成以前要花10年时间做的一些事情”、“我甚至不再需要化学家了，一群计算机人员就足够了”等等言论多有出现。

这使发现变得微不足道，并为大规模的失败埋下了伏笔。尤其是在这个使不可成药靶点成药的问题上，炒作让我无法忍受。万物皆可成药，一切都可以以非常快的速度完成这个过程。有人说，所有过程都可以削减成本，我们甚至不需要传统的资源，而事实上，使不可成药靶点成药只意味着让药物开发人员能够获得好的蛋白质，因为我们的目标不是机器学习，而是人类要吞下的药物。我们应该回到现实并说，让我告诉你它能做什么以及它不能做什么，这是一种很好的做法，但我们完全错过了。

药明康德内容部：目前为止，您公司的技术是否有任何进展？还有哪些障碍需要克服？即将到来的里程碑是什么？

Marcelo Bigal博士：老实说，我们的技术还有进一步开发的空间。不过，我为我们已经取得的成就感到无比自豪，我也清楚地看到了需要实现的目标。我们已经取得了什么成就？正如我所提到的，一种一直处于免疫过程中心的蛋白质，如cGAS。大型制药公司尝试把它作为靶点，一直在努力开发新疗法，而我们取得了进展，这是对我们技术的验证。因为我们能够做到这一点，我们筹集到了2.9亿美元。我们能够与诺和诺德就其中一个靶点达成合作协议，并收到了7000万美元的预付款。该合作也验证了我们进展的有效性。我们现在正在锁定另外10个靶点，希望能将更多的靶点带到现在的药物清单上。

我们实现了这一点，即绘制构象图的技术、水基团的技术，这毫无疑问是里程碑性的工作。那我们现在正在努力实现什么？现在的情况比较复杂。我们技术的核心就是提取水基团，也就是我们之前看不到的口袋的蓝图。这个蓝图有时很大，比一个小分子所能处理的要大得多。那么，我们现在正在探索的下一步是，这个水基团中最重要的部分是什么？所以我们增加了可能性。这是一种叫做水基团修剪的工具，它涉及到分配骨架和物理驱动的机器学习组件。

第二点是，由于我们的工具极大地提高了虚拟筛选的准确性，目前的虚拟库对我们来说太小了。现在，我们可以把它做得更大。从某种意义上说，虚拟库可以形成的分子数量有望相当于宇宙中原子的数量。这就是我们感兴趣的化学物质宇宙。但是现在最大的库里面只有二三十亿种虚拟化学物质，也就是说宇宙中可以探索的地方只有很小很小的一部分。这意味着，尽管我们的技术是非凡的，但有时我们会因为库太小而错过机会，因为这些物质不在里面。因此，我们正在自己开发虚拟库。由于我们的技术的准确性非常高，所以我们最终不会产生成千上万的化合物，我们只产生几十个。这也使得我们可以在不产生大量干扰的情况下进入万亿复合虚拟库。我们下一步要解决的障碍就是确保这项迷人的技术不受化学物质库的规模的限制。

▲Ventus Therapeutics的产品管线（图片来源：Ventus公司官网）

药明康德内容部：除了技术进步之外，您认为解决可成药性问题的最大障碍是什么？

Marcelo Bigal博士：除了技术发展之外，还有很多其他障碍需要解决，这些障碍需要通过意识到我们做这些事情的根本目的来解决。水基团、技术就是一种工具。比这些工具更重要的东西是我的的职业目标，例如开发出对我、我的妻子、我的孩子、我的父母和社会都有用的药物。然而，药物开发仍然不够精确，其他公司也在努力解决这一问题，以减少临床试验中适应症的不精确性。

我认为，技术将帮助我们更快、更智能地进行临床试验。同时，监管机构也必须不断发展，这样我们才能推出具有创意的设计和成本不那么高的替代设计。尽管药物确实非常昂贵，但盈利能力也不能作为唯一的最终目标。因此，我们最好能够证明患者能从中获益。我认为这些都是除技术以外的障碍。

药明康德内容部：展望未来五年，您希望在药物领域看到什么？

Marcelo Bigal博士：我期待看到结果。很容易看出我想要使那些不可成药的靶点成药。这么说很容易，但在未来五年，我们需要对我们所说的话负责。如果它能实现的话，一种针对不可成药靶点的药物应该已经诞生。我希望看到药物诞生、进入3期临床试验、获得批准，以及通过技术解决的不可成药的靶点。所以第一，验证。第二，我希望在重大疾病中看到这种验证。

我想看看这项技术是否不仅能产生结果，还能将结果外推到更大的项目中去。这基本上就是我期望在五年后看到的。五年前，没有人敢说，“肥胖真的很重要，我想开发治疗肥胖的药物。抗肥胖药物会拯救生命。”现在，我们有很多伟大的进展和批准的治疗肥胖的药物，这些药物有可能改变很多人的生活。这确实证实了我刚刚提出的观点，重大疾病很重要，这也是我希望五年后会看到的。

药明康德内容部：您认为目前药物研发的生产力和效率水平如何？您能提出一些提高生产力的策略吗？

Marcelo Bigal博士：这个问题的回答是，效率很低，但我们可以做得更好。这是一个诱人的答案。然而，这并不公平。有三种力量推动着研发的生产力。其中的首要任务是获得好的靶点、重要的蛋白质、重要的受体，并找到技术。我们正在解决这个问题，同样许多公司都在解决这个问题。

影响研发效率的第二股力量是监管和支付环境。在我看来，美国FDA在近几年内发生了相当大的变化，以至于受到了不公平的批评。但看看药物获批的速度有多快，尽管我说的是美国FDA，但这同样适用于欧洲的机构、加拿大的机构、日本的机构。这些机构在COVID危机期间很快就批准了药物。他们努力工作、接受替代终点。但是，如果各机构能够确信药品的作用，同样的方法在非疫情情况下也很有价值。此外，付款方也需要受到约束，不要利用缺乏创新的机会。因为从付款方的角度来看，仿制药是可取的，虽然没有创新，但它们很便宜。这就是第二种力量，这种力量在很大程度上不受研发组织的控制。这更像是一场政策讨论，一场监管讨论。

第三股力量，现在又回到了研发。研发有研究，也有开发，我这次指的是开发的力量。通常，“研究”非常有创造力。我们发现了水基团、开发了技术、使用机器学习、创造了不存在的东西。我们了解蛋白质是如何运动的，我们敢于梦想拥有万亿或更多化合物的库。而“开发”部分不是。我是一名开发人员，开发部分相当没有创意，但也有一些明显的例外。

总而言之，研发生产力提升的压力会来自这三个方面。一个是行动得更快，这是技术部分。第二，我觉得很有希望的是监管部分，因为在COVID期间这些监管机构都做到了。第三个是我们在开发中固有的保守。

图片来源：123RF

药明康德内容部：我们在哪里可以找到降低成本从而改善患者预后的机会？

Marcelo Bigal博士：为了解决这个问题，我们需要首先要谈到一些令人不安的话题，包括提出以下问题或做出以下确认。当我们推出一种药物时，我们需要支付该药物的费用，支付所有失败药物的费用并盈利。但从利润的角度来看，根本问题是，多少才足够？我们必须问这个问题，这意味着真正的极限是什么。或者这么问，当一些人无法获得水时，可以对水无限收费吗？这是一个道德问题，我们需要解决这个问题。首先，要理解目前的情况对许多国家或许多患者来说并不是完全可持续的。

然后，一旦我们与之和解，停止捍卫对我们来说站不住脚的东西，那么我们就可以进入核心问题进行纠正。我们能提供什么帮助？回到定义研发的三种研发力量，我们能做得更快吗？正如我所说，在三年内从一无所有到进入临床并没有那么贵。我们的技术帮助我们省了很多钱，也帮助我们扭转了局面。此外，需要解决监管问题并对此负责。

药明康德内容部：您认为未来几年会对改善患者预后产生重大影响的药物开发进展有哪些？对这些进展有何看法？

Marcelo Bigal博士：心血管代谢疾病领域。诺和诺德治疗肥胖的药物获批，礼来也正推动其治疗肥胖药物的获批，这是第一个真正大胆的举动，迈向了现在不健康社会的核心。看看进步有多大。在过去的15年里，人们在癌症方面做了很多工作，我们在免疫学、痴呆症和阿尔茨海默病方面也付出了很多努力。但事实上，我们一直在回避将心脏病发作、动脉粥样硬化和肥胖作为所有这些疾病的风险因素。首先，我非常希望我们在肥胖方面看到的发展浪潮能转化为在心脏代谢方面取得非凡进步的时代。

第二件事是精神病学，神经精神病学必须回到舞台的中心。因为目前有大量吸毒成瘾、或有创伤后应激障碍的患者需要新的治疗方法。此外，我们生活在一个抑郁症高发的社会，尤其是在COVID时期之后，年轻人的抑郁症患病率翻了一番。这些疾病缺乏吸引力，但我们需要为这些患者开发药物。这些疾病同样重要，在许多方面同样不可成药，但却被忽视了，这让情况变得更糟。我希望在心脏代谢疾病之后，神经精神病学将成为药物研发的中心，然后我希望成为解决方案的一部分，因为我们有能力从这些疾病的中的一些角度做些事情。

图片来源：123RF

药明康德内容部：您认为美国FDA的审批流程在未来十年将如何发展，以适应药物开发新模式的出现？

Marcelo Bigal博士：美国FDA的批准流程将发生变化。世界上的监管机构都是由像我这样的人组成的，他们想解决问题，想把药物带到社会上，但很大程度上是由他们的使命驱动的，这是一种保护人民安全的使命。因此，机构总是面临着平衡、创新和安全的取舍。我们开发人员也面临着同样的困境，我们也不想制造不安全的药物。

我认为，回到我们有时在研发的“开发”部分没有创造性的问题上，只要我们产生了监管机构需要看到的数据，该机构就会对改变他们批准方式的讨论持开放态度。FDA并没有告诉我们不要使用传感器或生物标志物。事实上，FDA有规范的传感器和生物标志物使用的监管文件，它意思是：“向我们展示你们的药物的效果和我们现在使用的一样好。带着数据来，我们就会持开放态度。”

在我作为一名开发人员的生活中，我有很多例子，我提出了治疗疾病的创新方法，基本上所有讨论都是建设性的。有时我说服了监管机构，并按自己的方式行事，这是一个非常好的方式。有时，监管机构并不信服，那我们就采用最传统的方法，这也很好。沟通必须不断进化。

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

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万志斌

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一切靶点都可以成药——通过修改基因、处理RNA，细胞工程等方式。

2023年05月08日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

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2023年05月08日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

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