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沈建箴教授：中国智慧，国际品质！泽布替尼较BR方案可显著延长初治CLL/SLL患者的PFS

2023年06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，BTK抑制剂的出现显著改善了部分患者的生存预后。SEQUOIA研究是一项随机、对照、III期临床试验，旨在评估新型BTK抑制剂泽布替尼(Zanubrutinib) vs 苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)一线治疗CLL/SLL的有效性与安全性。福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究进行了精彩点评。

研究背景与方法

泽布替尼是选择性BTK抑制剂，对复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)有效。SEQUOIA研究是一项多中心、开放标签的III期试验，旨在对比泽布替尼 vs BR方案作为CLL或SLL患者一线治疗的疗效与安全性。该研究在14个国家和地区的153个机构进行。入组标准为：

（1）达到治疗指针的初治CLL或SLL；
（2）≥65岁或≥18岁伴合并症；
（3）ECOG评分0-2。

该研究共分3个队列：

队列1：纳入无del(17)(P13.1)的CLL/SLL初治患者，按照1：1的比例随机给予患者泽布替尼(A组)或BR(B组)治疗；
队列2：纳入伴有del(17)(P13.1)的CLL/SLL初治患者，给与泽布替尼单药治疗(C组)；
队列3：纳入伴有del(17)(P13.1)的CLL/SLL初治患者，给与泽布替尼联合维奈克拉(Venetoclax)治疗。

2022年7月份，Lancet Oncology杂志^[1]公布了队列1和队列2的数据，并根据年龄(< 65岁 vs ≥65岁)、Binet分期(C vs A/B)、IGHV基因突变状态、大包块等进行分层。主要终点为A组和B组ITT人群中、独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)，并对至少接受过一剂治疗的所有患者进行安全性评估。

研究结果

2017年10月31日至2019年07月22日，该研究共入组590例患者：A组241例，B组238例，C组111例。

图1 研究设计

疗效分析

中位随访26.2个月，队列1两组均未达到IRC确定的中位PFS。第24个月时，A组IRC预估的PFS率为85.5%，B组为69.5%。与B组相比，A组的PFS显著改善(HR=0.42，双侧P<0.0001)。

图2. A、B组患者（无del(17)(p13·1)患者随机分配到两个治疗组）的生存情况

亚组分析显示，无论患者年龄、性别、高危疾病状态(Binet C期、大包块、IGHV未突变型)等关键分层中，泽布替尼组PFS均显示优于BR组。相比之下，在IGHV突变型患者中，两组间的PFS差异不显著。

IRC评估的A组ORR为94.6%，B组为85.3%；A组有16例(7%)达到完全缓解(CR)，B组有36例(15%)。A组241例患者中的16例(7%)和B组238例患者中的14例(6%)死亡。两组均未达到中位OS。A组预估的24个月OS率为94.3%，B组为94.6%，两组间无显著差异。

C组的中位随访时间为30.5个月，IRC评估的中位PFS未达到。24个月时，IRC预估的PFS率为88.9%，预估的OS率为93.6%，ORR为90.0%，110例患者中有15例(14%)出现疾病进展或死亡。

图3 C组患者（del(17)(p13·1)患者接受Zanubrutinib治疗）的生存情况

安全性分析

最常见的3级及以上不良反应是中性粒细胞减少，A组27/240例患者 (11%)，B组116/227例患者(51%)，C组有17/111例 (15%))。严重不良事件发生情况，A组88例(37%)，B组113例(50%)，C组45例(41%)。导致死亡的不良事件发生情况，A组有11例(5%)、B组12例(5%)和C组有3例(3%)，最常见的原因是新冠肺炎(A组4例[2%])、腹泻和吸入性肺炎(B组各2例[1%])。

研究结论

该研究充分证实新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼用于初治CLL/SLL患者，无论del（17）（p13.1）状态，均可带来显著生存获益，且安全性良好。与BR方案（苯达莫司汀-利妥昔单抗）相比，泽布替尼显著提高了PFS，其安全性与先前的研究一致。这些数据支持泽布替尼作为CLL和SLL的一线治疗新选择。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：既往标准治疗BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）有限的疗效和较高的严重不良事件（AEs）发生率无法满足初治CLL/SLL患者迫切的临床需求。尽管第一代BTK抑制剂在其Ⅲ期研究中证实优效于免疫化疗^[2-3]，但具有一定的毒副作用，包括出血、高血压、关节痛、腹泻等^[4]。

SEQUOIA研究是对新型BTK抑制剂泽布替尼开展的首个在CLL/SLL患者中的III期临床研究。无论初治患者是否伴有del(17)(P13.1)，泽布替尼均可带来PFS获益。值得强调的是，CLL/SLL多为老年发病，老年CLL/SLL患者存在心律失常、高血压等合并症的比例较高，因此心血管风险评估及管理非常重要。心脏不良事件(尤其是心律失常)的发生率可能是BTK抑制剂一个重要的限制因素。SEQUOIA研究中，泽布替尼的心律失常发生率与其他二代BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤中的报道相似，这提示使用新型BTK抑制剂可以降低心律失常的发生风险。

总之，SEQUOIA研究结果不负众望，在14个国家和地区、共153家中心开展完成，充分确证了无论是否伴有del(17)(p13.1)的初治CLL/SLL患者，新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼治疗均可带来显著生存获益，且安全性良好，成为一线治疗CLL高效低毒的新选择。

参考文献

[1]Tam CS, et al.Lancet Oncol，2022 Jul 7:S1470-2045(22)00293-5. Epub ahead of print.
[2]Shanafelt TD, et al.N Engl J Med，2019，381: 432–443.
[3] Woyach JA, et al. N Engl J Med，2018，379: 2517–2528.
[4] Munir T, et al. Am J Hematol，2019，94: 1353–1363.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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叶县人民医院 | 肿瘤科

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