首页 > 文章详情

沈建箴教授：泽布替尼在复发/难治性惰性NHL中的应用值得期待

2023年06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BGB-3111-AU-003研究是泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的多中心、单臂、I/II期研究，共纳入385例患者。研究包括I期的剂量递增阶段和II期的验证性阶段，先前在CLL、MCL和WM领域均已报道且获得成功。BLOOD ADVANCES杂志曾报道了BGB-3111-AU-003研究在复发难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）和边缘区淋巴瘤(MZL)的治疗结果，特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授进行解读。

研究背景

作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)，边缘区淋巴瘤(MZL)和滤泡性淋巴瘤(FL)通常无法通过标准化学免疫治疗(CIT)治愈，而既往治疗累积的毒性会进一步限制治疗选择。靶向药物的发展显著改善了FL和MZL的预后。2019年FDA批准来那度胺联合利妥昔单抗用于既往接受过治疗的MZL和FL患者，此后PI3K抑制剂也获得了治疗复发或难治性(R/R)MZL和/或R/R FL患者的加速批准，其他进展包括EZH2抑制剂和CAR-T细胞疗法等。这些靶向疗法都可以改善疗效，但也均存在独特的毒性或阻碍从而可能限制使用。因此，仍需要疗效和耐受性更好的新疗法来改善MZL和FL患者的结局。

研究方法

BGB-3111-AU-003研究是一项在6个国家的24家研究中心开展的泽布替尼I/II期、开放标签、单药研究。该研究分为两个部分：第1部分（剂量递增阶段）旨在确定推荐的II期剂量(RP2D)，第2部分（剂量扩展阶段）旨在多种组织学亚型的B细胞恶性肿瘤患者（R/R MZL和R/R FL）中以RP2D对泽布替尼进行全面评价。

在第1部分中未观察到剂量限制性毒性，因此未确定最大耐受剂量，继而采用药代动力学、外周血单核细胞中BTK抑制、安全性和耐受性以及初步疗效确定RP2D和方案；最终选择320 mg QD和160 mg BID给药方案作为第2部分进一步研究的RP2D。

随后，对于入组第2部分的所有后续患者，将RP2D调整为160 mg BID，入组适用队列并接受320 mg QD的患者可以选择转换为160 mg BID。28天/周期泽布替尼持续治疗直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

患者经组织学证实为WHO定义的MZL[包括脾脏(SMZL)、淋巴结(NMZL)和结外（MALT）亚型]或FL，且需要全身治疗；FL患者包括1、2、3A和3B级；患者年龄≥18岁，既往接受过≥1线全身治疗，ECOG体能状态评分≤2，器官功能良好（中性粒细胞计数≥1 × 10⁹/L，血小板计数≥50 × 10⁹/L，肌酐清除率≥30 mL/min，ALT和AST≤2.5倍ULN，总胆红素≤1.5倍ULN）。关键排除标准包括既往暴露于BTK抑制剂、淋巴瘤累及中枢神经系统(CNS)、临床相关心血管疾病和活动性感染，此外排除需要同时使用CYP3A强效抑制剂/诱导剂的患者，但允许使用抗血小板药物和抗凝剂，包括华法林。

主要终点为治疗期间不良事件（TEAE）和有临床意义的实验室和生命体征异常，疗效终点包括ORR、PFS、DOR、OS。

研究结果

该研究共有385例患者入组：第1部分入组17例，第2部分入组368例；共20例MZL患者和33例FL患者入组并接受给药；第1部分未入组MZL或FL患者，本报告中纳入的所有患者均在第2部分接受RP2D的泽布替尼治疗。

安全性分析

MZL：所有的20例MZL患者，均发生≥1次任何级别的TEAE，55.0%的患者发生至少1次≥3级TEAE。最常见的AE(≥20%)包括腹泻、挫伤和皮疹、上呼吸道感染和中性粒细胞减少、鼻咽炎和发热以及鼻窦炎、恶心、疲乏和肌肉骨骼疼痛。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和发热。

FL：除1例患者外，所有FL患者(97.0%)均发生≥1起任何级别的AE，66.7%的患者发生≥1起≥3级AE。最常见的AE(≥20%)包括上呼吸道感染、挫伤、恶心、尿路感染、咳嗽和疲乏。1例以上患者报告的≥3级AE为尿路感染、感染性肺炎、中性粒细胞减少、贫血、腹痛、高血压和脓毒症。

疗效分析

泽布替尼160 mg BID(MZL n = 17，FL n = 27)或320 mg QD(MZL n = 3，FL n = 6)，2例MZL患者和1例FL患者后来从320 mg QD转换为160 mg BID。MZL患者的中位相对剂量强度（实际剂量强度与计划剂量强度的比值）为97.9%，FL患者为98.5%。

MZL：IRC评估的ORR为80.0%，CR率为20.0%。各亚型的ORR分别为88.9%（结外，n= 8/9）、100%(NMZL，n = 5)和50.0%(SMZL，n = 3/6)；中位至缓解时间为2.8个月，中位DOR和PFS未达到（图1A和1B）。中位随访33.8个月，12个月时估计PFS率为84%，24个月和36个月时均为72%；中位OS未达到12个月时OS率为100%，24个月和36个月时均为83.9%。

FL：研究者评估的ORR为36.4%，CR率为18.2%。中位至缓解时间为2.7个月，中位DOR未达到（图1 C）；对于至少达到PR的患者，24个月和36个月时的中位DOR无事件率均为64.8%；中位PFS为10.4个月（图1D）；中位随访33.9个月，12个月时估计PFS率为38.2%，24个月时为30.1%，36个月时为25.8%；中位OS未达到，12个月时OS率为86.8%，24个月和36个月时均为76.1%。

图1 Kaplan-Meier图：A.IRC评估MZL患者的缓解持续时间；B.IRC评估MZL患者的PFS;C.研究者评估FL患者缓解持续时间；D.研究者评估FL患者的PFS

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：从该研究中，我们看到尽管中位相对剂量强度非常高（MZL患者为97.9%，FL患者为98.5%），但因AE而停止治疗和降低剂量的发生率较低，这就表明泽布替尼耐受良好。大多数AE为低级别，与泽布替尼相关的AE通常可控，并且在暂时中断给药和支持治疗后可逆。特别关注的AE不常见，比如患者均未发生房颤。总之，整体来看，R/R MZL和R/R FL患者中的安全性数据与泽布替尼已知的安全性特征一致。

疗效方面，IRC评估显示泽布替尼在R/R MZL患者中具有活性，ORR和CR率分别为80.0%和20.0%。各种MZL亚型患者以及难治亚组中，患者也均获得缓解，且缓解较持久，中位随访35.2个月时中位PFS和DOR均未达到。在R/R FL患者中也观察到一定的活性，ORR和CR率分别为36.4%和18.2%，中位PFS为10.4个月，中位随访32.8个月时中位DOR未达到。

总之，泽布替尼耐受性良好，且在R/R MZL和FL中具有治疗活性。虽然本研究样本量较小无法得出广泛结论，但安全性和疗效结果表明获益-风险特征有利，也突出了泽布替尼作为现有治疗手段的补充具有临床意义的潜力。

参考文献

Tycel Phillips ,et al.Zanubrutinib monotherapy in relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma.Blood Adv . 2022 Apr 7;bloodadvances.2021006083. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006083.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年05月04日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

泽布替尼在复发/难治性惰性NHL中的应用值得期待