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PD-1/PD-L1疗法锐减10%！肿瘤免疫疗法的下一个机遇是…

2023年04月28日

▎药明康德内容团队编辑（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

近年来，免疫肿瘤学领域取得了突破性进展，彻底变革了癌症治疗模式，并为无数患者带来了新的希望。PD-1和PD-L1抑制剂是其中最为广泛应用的治疗方式，它们成功地利用了免疫系统的力量对抗各种恶性肿瘤。但现在，免疫肿瘤学领域的研发布局似乎已经不再满足于PD-1和PD-L1抑制剂。

近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery刊发了纽约癌症研究所（CRI）对全球免疫肿瘤学（IO）格局的最新评估，涵盖了对2018年至2022年间开始的临床试验中治疗模式、靶点和适应症的逐年比较。该文指出，从2022年开始，全球IO临床试验正从PD-1/PD-L1抑制剂主导的格局中转变，多类创新治疗模式和靶点进入临床开发阶段并呈现上涨趋势，预示着IO领域创新的健康迹象。

免疫肿瘤学临床试验在2022年转向

CRI的数据库包含17,558项全球IO临床试验（测试至少一种免疫治疗药物），这些试验启动或计划启动于1986年-2025年间的任意时间。为了更准确地了解IO试验的当前趋势，作者集中分析了近年间（2018至2022年间）启动的试验（共计9007项），并计算了同比变化。基于数据，他们有了以下发现：

（1）2022年新的2期IO试验数量减少

分析显示，2022年新的IO试验量减少，与前几年的上涨趋势形成对比，不过下降程度并不大（-2.86%），并且1期和3期试验数在2022年继续增加（分别增加了8.8%和6.6%）。2期临床试验的数量减少（2022年为1,188次，而2021年为1,269次——减少了6.4%），作者认为，2期试验数的下降趋势可能表明试验申办方在将药物从1期推进到2期时更加谨慎，并不代表研发进度减速。

▲2018-2022年间临床试验数及对应的疗法（图片来源：参考资料[1]）

从临床试验的适应症、治疗模式和靶点等方面看，2022年开始，多种实体肿瘤，包括头颈癌（-31.0%）、呼吸系统和/或胸部恶性肿瘤（-24.7%）、皮肤癌（-9.8%）以及消化系统和/或胃肠道癌症（-8.3%）的试验数量减少。与2021年相比，2022年IO领域临床试验数量继续增加的疾病类型包括混合类型的实体肿瘤（20.2%）、血液癌症（4.7%）、妇科肿瘤（3.7%）和泌尿生殖系统癌（1.7%）。值得注意的是，2022年针对混合类型实体肿瘤的试验急剧增加，部分原因可能是1期试验数增多而2期试验数减少——因为早期阶段试验通常会纳入一系列无法划分为更特定器官或系统类别的肿瘤类型。此外，研究人员还观察到2期试验的减少与PD-1/PD-L1单抗的使用之间存在关联——使用PD-1/PD-L1单抗的2期试验中下降了8.9%。

2022年，使用抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的IO试验数量减少。对治疗模式的进一步细分发现，2022年使用T细胞靶向免疫调节剂（TIMs）的试验数量减少了6.0%，这是自2018年以来连续同比增加后首次观察到下降。相比之下，自2018年以来细胞疗法逐年稳定增长，以及自2020年以来其他免疫调节剂（非TIMs）和癌症疫苗的使用增加。其中，作者发现T细胞靶向单克隆抗体（TIM mAbs）是2022年肿瘤临床试验中唯一数量减少的类别，相对于2021年减少了9.5%——TIM单抗正好是一种主要由PD-1/PD-L1单抗主导的模式。

图片来源：123RF

对2020年、2021年和2022年之间的并列比较结果表明，2022年使用PD-1/PD-L1靶向单抗的试验数量相对于2021年减少了10.3%。类似的变化还有抗TIGIT单抗的试验数量减少了5.6%。相比之下，使用靶向CTLA-4和LAG3单抗的试验分别增加了17.9%和36.8%。

（2）PD-1/PD-L1单抗逐渐降温，后起之秀有哪些？

自2018年以来，双特异性/多特异性抗体的试验数每年都在增长，2022年增长了9%——比如T细胞衔接器（T cell engagers），其在临床试验中的使用量在2022年增长了13.3%。血液癌症靶点（如CD20和CD19）继续成为T细胞衔接器中最受欢迎的靶点。在过去几年中，CD20的临床试验数和CD19非常接近，并最终在2022年启动的试验中超越CD19成为最常见的T细胞接合器靶点。

细胞疗法以CAR-T相关试验为主，占2018年至2022年间使用的细胞疗法的IO试验的一半以上。CAR-T细胞的试验数在2021年至2022年间增长了5.6%，但同时期其他细胞疗法的试验数增长更加迅猛，例如其他T细胞（24.2%）、NK细胞（7.7%）和活菌疗法（28.6%）。从适应症方面看，实体肿瘤的临床试验几乎和血液学恶性肿瘤的试验一样多，前者占2022年所有正在测试细胞疗法的新IO试验的47.07%，比2021年增加了14.2%，这一趋势凸显了细胞疗法在攻克实体瘤这块“硬骨头”的良好势头。

图片来源：123RF

2021年和2022年，IO临床试验中其他免疫调节剂（OIMs）的使用有所增加。值得注意的是，尽管在过去一年中，单克隆抗体形式的OIMs的使用有所减少（从2021年到2022年减少了10.4%），但其他OIM方式的使用有所增加，包括重组和/或融合蛋白，它们在去年的使用增加了8%；此外还有小分子、核苷酸和参与T细胞以外免疫细胞的双特异性/多特异性抗体。在OIMs的靶点中，白细胞介素（特别是IL-2）或其受体占主导地位，此外还有其他靶点，如CD47和不同的TLR3样受体。

总体而言，在过去几年中，IO治疗模式中靶点的多样性有所扩展——2020年启动的试验共有146个不同的靶点，2021年开始试验有160个，2022年开始试验的靶点已增加到195个。

结论和未来方向

与前几年相比，IO领域在2022年发生了转变。在经历了十多年的上升发展，在2022年启动的新临床试验中，这一疗法的使用开始减少，这一转变主要是由于使用PD-1/PD-L1单抗的2期研究的减少造成的。但作者并不认为这代表PD-1/PD-L1单抗的衰落，而是归因于申办方在推动相关产品的进一步临床开发时谨慎程度增加。

伴随着PD-1/PD-L1单抗的下降趋势，新的治疗方式（如不同类型的细胞疗法和双特异性抗体）在临床试验中得到了更多的应用，IO疗法的靶点数也在持续增长——表明该领域的发展势头迅猛，多种作用机制成功实现临床转化，有望为那些现有疗法已不再适用的患者带来更多治疗选择。最后，作者指出，试验数的减少并不代表PD-1/PD-L1单抗将退出癌症治疗领域，相反，它是在1期之后的临床开发阶段中新IO药物的主要组合对象。因此，作者认为在未来几年的持续纵向分析对于监测和理解这些IO领域趋势的演变是必要的。

参考资料：

[1] Immuno-oncology clinical trials take a turn beyond PD1/PDL1 inhibitors，Retrieved April 19, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41573-023-00066-0

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2023年05月08日

宦娟

扬州市江都区人民医院 | 普通外科

表明该领域的发展势头迅猛，多种作用机制成功实现临床转化，有望为那些现有疗法已不再适用的患者带来更多治疗选择

2023年04月30日

徐秋萍

苏州市吴中人民医院 | 肿瘤内科

免疫单抗治疗在肿瘤治疗的研究减少了，但是细胞疗法方兴未艾，双抗、CAR-T等治疗正在深入进行中……

2023年04月29日

谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤内科

肿瘤免疫治疗进展。