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AACR 2023｜HER3-DXd联合ATR抑制剂对HER3+/ER+乳腺癌的他莫昔芬耐药具有治疗潜力

2023年04月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Patritumab deruxtecan(U3-1402) 是第一三共基于其DXd抗体偶联药物（ADC）平台开发的潜在“first-in-class”HER3靶向ADC。 Patritumab deruxtecan在NSCLC治疗中发展迅速。在乳腺癌领域，1/2期临床试验结果显示，patritumab deruxtecan对不同亚群的HER3+乳腺癌患者均显示出有希望的临床活性。本次AACR大会【Late-Breaking poster session】专场“分子/细胞生物学和遗传学”主题中报告了一项相关研究（摘要号：LB042），该研究探索了一种“协同增效组合”，以最大限度地提高patritumab deruxtecan在HER3+/ER+ TMR 乳腺癌中的抗肿瘤活性。

屏幕截图 2023-04-18 151617.png

英文标题：Targeting ATR enhances the antitumor efficacy of patritumab deruxtecan (HER3-DXd)in tamoxifen-resistant ER+ breast cancer cells by inducing DNA damage and apoptosis

讲者：Xuemei Xie

靶向 ATR 诱导 DNA 损伤和细胞凋亡，可增强 patritumab deruxtecan(HER3-DXd) 在他莫昔芬耐药ER+ 乳腺癌细胞中的抗肿瘤疗效

研究背景

HER3是ERBB受体酪氨酸激酶家族的成员，可激活多种致癌信号通路，在50% ~ 70%的乳腺癌中过表达。HER3 mRNA 在管腔型 (ER+) 乳腺肿瘤中表达最高。大约30%的ER+ 乳腺肿瘤对他莫昔芬新发耐药。以 HER3-DXd 为治疗靶点的 HER3-ADC是一种全人源抗 HER3 IgG1 单克隆抗体 (patritumab)，通过基于四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶1(TOP1) 抑制剂有效负载药物 (deruxtecan) 共价连接。通过HER3-DXd靶向HER3可成为他莫昔芬耐药(TMR)的ER+ 乳腺癌的有效治疗方法。在评估了HER3-DXd作为单药的疗效后，本研究试图确定一个“协同增效组合（synergistic partner）”，以最大限度地提高其在HER3+/ER+ TMR 乳腺癌中的抗肿瘤活性。

研究方法

采用全基因组高通量筛选-siRNA文库(Ambion Silencer Select Human genome siRNA Library V4)来鉴定“协同增效组合”。研究者采用软琼脂集落形成实验和克隆集落实验在TMR HER3+/ER+ MCF7和T47D 乳腺癌细胞中评估了这种协同抗肿瘤作用，并在这些细胞的异种移植小鼠模型中进行了体内评估。

使用 siRNA 检测靶向特异性。分别通过流式细胞术、彗星试验、膜联蛋白 V-PE 和 7-AAD 染色以及Western blot评估治疗对细胞周期进程、DNA损伤、细胞凋亡和目标蛋白表达的影响。

研究结果

HER3-DXd 在 5 nM 时抑制HER3+/ER+ 细胞的非贴壁依赖性生长 > 50%，在 5-25 nM 时抑制其克隆形成 (P < 0.05)。在通过全基因组高通量siRNA筛选鉴定的协同靶标中，用siRNA或BAY 1895344抑制ATR在TMR HER3+/ER+ 乳腺癌细胞中显示出与HER3-DXd的最大协同效应。相比之下，用BAY 1895344加patritumab或对照ADC（IgG-DXd）的组合未观察到协同效应，表明其依赖于HER3-DXd介导的DXd递送。

为了进一步确认靶向特异性，研究者在TMR HER3+/ER+ 乳腺癌细胞中使用siRNA敲低ATR或TOP1表达，然后分别用HER3-DXd或BAY 1895344处理细胞，仍然观察到协同作用，表明药物通过靶向ATR和TOP1实现协同作用。HER3-DXd加BAY1895344的组合通过抑制ATR/Chk1/细胞周期蛋白A2/CDK2 和ATR/Chk1/细胞周期蛋白 E/CDK2 信号传导，将细胞周期从 G2/M 期阻滞重编程为亚 G1 期阻滞。该组合还可诱导 DNA 损伤，这进一步通过H2AX（一种有助于DNA修复的ATR底物）的表达减少和γH2AX（Ser139位点磷酸化的H2AX，一种DNA损伤的指示物）的表达增加来证实。HER3-DXd 和 BAY1895344 协同抑制小鼠中TMR HER3+/ER+ MCF7(P < 0.0001) 和T47D(P < 0.01) 异种移植瘤的生长。

研究结论

HER3-DXd联合ATR 抑制剂对于克服HER3+/ER+ 乳腺癌的他莫昔芬耐药具有治疗潜力。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/9775

参考文献

Xuemei Xie, Jangsoon Lee, Jon A. Fuson, et al. Targeting ATR enhances the antitumor efficacy of patritumab deruxtecan (HER3-DXd)in tamoxifen-resistant ER+ breast cancer cells by inducing DNA damage and apoptosis. Session LBPO.MCB01.LB042.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine