首页 > 文章详情

AACR 2023 | TACC3的抑制作用可阻断存在中心体扩增的高度侵袭性乳腺癌的进展

2023年04月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会年会（AACR）是肿瘤领域备受关注的年度盛会之一，2023年AACR会议于美国东部时间4月14日至19日在美国奥兰多国际会议中心隆重举行。日前，官网已公布部分摘要，【肿瘤资讯】选取了【迷你研讨会】“分子靶点：超越突变”专题中关于转录相关酸性卷曲蛋白3（TACC3）或可阻断侵袭性乳腺癌生长的口头报告研究（摘要号：5728）进行整理，供临床医生参阅。

英文标题：Inhibition of TACC3 blocks the growth of highly aggressive breast cancers with centrosome amplification
讲者：Ozge Saatci（The Medical University of South Carolina, Charleton, SC）

摘要详情

中心体扩增（CA）是癌症的一个特征，与高度侵袭性疾病和较差的临床结果密切相关。在有丝分裂期间，将额外的中心体聚集到相反的纺锤体极，对于预防CA患者癌症细胞的多极细胞分裂和凋亡至关重要。然而，其潜在的分子机制尚未被探索。

在此，本研究确定转录相关酸性卷曲蛋白3（TACC3）是一种新的中心体扩增导向的产物，可通过在细胞周期进程中形成完全不同的功能产物来驱动高度侵袭性细胞的生长，并且首次证明，TACC3通过其在CA有丝分裂细胞中的TACC结构域与Kinesin家族成员C1（KIFC1）相互作用，以促进中心体聚集（CC）并促进有丝分裂进展。

另一方面，TACC3与CA间期细胞核中核小体重塑和脱乙酰酶（NuRD）复合物（HDAC2和MBD2）的成员相互作用，从而抑制关键肿瘤抑制剂的转录，促进G1/S进展和细胞存活。在有丝分裂中抑制TACC3可以阻断TACC3/KIFC1复合物的形成，导致多极纺锤体的形成和纺锤体组装检查点（SAC）/CDK1/p-Bcl2轴的激活，最终导致有丝分裂的细胞死亡。而间期细胞中的TACC3抑制阻断了TACC3/HDAC2/MBD2复合物，导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（如p21和p16）和细胞凋亡调节剂（如APAF1）的转录增强，最终导致p53非依赖性G1期阻滞和细胞凋亡。值得注意的是，通过化学（细胞松弛素D）或基因组（PLK4过度表达或p53丢失）调节诱导CA使癌症细胞对TACC3抑制高度敏感，表明CA细胞对TACC3的依赖性。

通过小分子抑制剂或CrispR-CAS9介导的基因敲除靶向TACC3可显著降低集落形成能力，抑制含CA患者衍生异种移植物（PDXs）的类有机物生长，并通过诱导有丝分裂阻滞和抑制G1/S进展，进而抑制含CA乳腺癌细胞系异种移生物和PDXs的肿瘤生长。值得注意的是，本研究证明高CA肿瘤表达更高水平的TACC3，高TACC3表达导致肿瘤伴CA患者的临床预后急剧恶化。

总之，研究结果首次表明，TACC3是CA高侵袭性乳腺肿瘤生长的多功能驱动因素，靶向TACC3是解决这种侵袭性疾病的一种有前途的方法。

参考文献

Ozge Saatci, Ozge Akbulut, Metin Cetin, et al. Inhibition of TACC3 blocks the growth of highly aggressive breast cancers with centrosome amplification. AACR Annual Meeting 2023: Session MS.ET06.01.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Paine