由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。当前，对于具备BRCA突变的胰腺癌患者，PARP抑制剂具备不错的治疗效果。但是，PARP抑制剂终究会面临耐药问题，而且，在胆管癌的治疗中应用有限。为此，研究者们开展了系列的NGS检测，发现了多种PARP抑制剂以外的治疗方式。第186期十邑论坛将邀请福建省肿瘤医院赵珅教授对这些研究探索予以解读。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
本期十邑论坛所讨论的话题是由来自Cleveland 诊所Timothy A. Chan教授所进行的对于胰胆管肿瘤的治疗，除了PARP抑制剂之外，其他可使用药物的学术分享。当前，在HR通路上，PARP抑制剂在诸多肿瘤中进行了颇具临床意义的探索。其中，研究最多的是在同源重组修复缺陷（HRD）相关的瘤种中，例如：乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌，在超过400个肿瘤相关的临床研究中，PARP抑制剂均显示了有效性。 众所周知，相当比例的肿瘤具备BRCA突变，可以抑制DNA在癌细胞中的自我修复，导致癌细胞的DNA发生合成缺陷，最终导致癌细胞死亡。对于该机制，其实可以采用各种细胞毒机制或靶向治疗方式增强合成缺陷的效果。目前，已经有诸多的PARP抑制剂在研和上市（图1），在此，主要对PARP抑制剂在临床的应用进行介绍。
图1: 在研和已经上市的PARP抑制剂
胰胆管肿瘤使用PARP抑制剂会产生耐药
自从PARP抑制剂在胰腺癌治疗中的的Ⅲ期研究结果公布之后，PARP抑制剂奥拉帕利就被获批用于胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者之中。我们可以看到在临床研究中，研究组和对照组具有显著的差异。但是，当我们继续使用奥拉帕利之后，就可能出现治疗的阻力，即本次将要谈及的耐药问题。
PARP抑制剂耐药分为先天性耐药和后天性耐药，初用PARP抑制剂就无治疗效果的患者，属于先天耐药；在使用PARP抑制剂治疗一段时间之后，失去疗效的患者，被称为继发性耐药。其中，最常见的耐药机制是BRCA1/2突变蛋白发生了逆转，该逆转在血液和肿瘤中均可检测到。因此，在进行第二代测序（NGS）检测时应该注意这个问题。值得关注的是，突变逆转仅能解释部分PARP耐药的原因，对于大多数先天耐药，并不能用突变逆转进行解释。
PARP抑制剂之外的其他治疗选择
在这张图（图2）阐述了对于胰胆管肿瘤，采用NGS检测的重要性。在胰胆管肿瘤中，可以发生NTRK融合、错配修复缺失（dMMR）／高度微卫星不稳定（MSI-H）、RET融合、BRAF突变、FGFR变异、NRG1融合、高肿瘤突变负荷和HER2过表达等。这些靶标的发现，都有赖于NGS的检测。
图2: 当前和未来消化系统肿瘤颇具潜力的治疗靶标
在已经发表的壶腹、胆管、胰腺癌的dMMR/MSI-H队列使用帕博利珠单抗单药治疗的研究中的瀑布图（图3）显示，肝胆管肿瘤具有很好的治疗效果。虽然例数较少，但是显示出了帕博利珠单抗在此类患者中的治疗潜力。
图3: 壶腹、胆管、胰腺癌的dMMR/MSI-H队列治疗结果
在KEYNOTE-158 Ⅱ期研究中，使用帕博利珠单抗单药治疗dMMR/MSI-H胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为41%，胰腺癌患者的ORR为18%，而在GARNET研究中，对于dMMR/MSI-H胰腺癌患者使用Dostarlimab-gxly未观察到治疗反映，胰腺癌似乎更为顽固。在胰腺癌中，DNA错配修复缺陷（MMRD）的患者仅占1%～2%，而这些患者可能会对免疫检查点抑制剂产生治疗反应（图4）。
图4: KEYNOTE158 Ⅱ期研究和GARNET研究结果
BRCA1/2突变具备不同的免疫后果
为了进行更深一步的研究，Timothy A. Chan教授的实验室和其他研究团队进行了大量的注册研究，并且，将可能对于免疫检查点阻断（ICB）治疗产生影响的遗传因素进行组合（图5）。结果发现，DNA损伤修复缺陷是一个非常重要的因素，具备体细胞BRCA2突变的患者，对于ICB治疗能够更敏感，具有更高的反应率和存活率。
图5: 可能影响ICB治疗的因素
对于BRCA1/2而言， BRCA1与上游活性相关，而BRCA2与下游活性和修复相关。因此，不同的突变会呈现不同的免疫后果，该理论在临床前的动物模型中已经被证实。在一项注册研究中，我们也发现了BRCA2提供了几乎所有的免疫治疗预测效能（图6、7），这让我们非常意外。
图6、抗PD1免疫治疗：BRCA1 VS BRCA2
图7:BRCA2提供几乎所有的免疫预测效能
此外，BRCA1突变可以阻止T细胞信号和TH1细胞毒反应，导致患者的肿瘤微环境呈现免疫抑制的状态（图8）。我们暂时将该现象归结为BRCA1/2突变具有不同的免疫后果。因此，我们在进行第一阶段研究设计时应该进行认真的思考。
图8: BRCA1突变可以导致免疫抑制
针对该现象，已经有研究者开始进行了系列的尝试。例如，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性难治的前列腺癌患者（CheckMate650研究）。在该研究中，将BRCA2和肿瘤突变负荷（TMB）作为分层指标（图9）。虽然该研究的人数较少，但这是一个很好的前瞻性研究，可以进一步对于假设进行证明。
图9: CheckMate650研究初期分析
在胰胆管肿瘤中，具备BRAF突变的患者非常少见，仅有2%～3%的患者具备功能性突变。在达拉非尼和曲美替尼的联合治疗中，达拉非尼靶向RAF，而曲美替尼靶向MEK1/2。由于胰腺癌是一个非常稳定的疾病，因此，很少有患者具备治疗反应。仅有1例患者达到疾病稳定（SD），这是一个非常令人失望的结果（图10）。
图10:靶向BRAF V600E的研究结果
既往大家认为胆管癌没有可以治疗的靶标，但是，在NGS应用之后，发现了胆管癌具有多种靶点，预示着胆管癌将迎来精准的抗肿瘤治疗。同时，也提示临床上应该将NGS作为诊断的一部分。
在胆管肿瘤中，HER2表达频率约为15%，其中1%～2%为扩增。在进行相应治疗之后，总体的ORR约为20%～40%。相比HER2，RET融合在胰胆管肿瘤中的发生率更为罕见，胰腺中仅为0.6%，胆管癌也不足1%。如果能够找到对应靶点的治疗药物，此类患者应该会具有不错的反应率。
至于FGFR，约有15％～20%的突变发生于肝内，现有研究证实FGFR抑制剂对于具备FGFR突变的胆管癌患者具有不错的治疗效果。当然，不同的FGFR抑制剂具备不同的适应症，需要根据患者FGFR的具体分型给药。
IDH1和IDH2是包括胆管癌在内的某些肿瘤的关键驱动因素，在胆管癌中占比约为20%，胰腺癌中占比更低。在ClarIDHy Ⅲ期研究中，观察到了IDH抑制剂不错的治疗结果，因此，当前IDH抑制剂Ivosidenib已被批准用于IDH1突变胆管癌的治疗（图11）。
图11: IDH抑制剂临床研究结果
IDH抑制剂主要抑制的是同源重组的修复，因此，会导致肿瘤的DNA发生更多的损伤。在临床前模型中，还可以看到PARP抑制剂与放疗或是更强的化疗进行结合，以期能够进一步加强修复缺陷的效果。
总之，在胚系BRCA突变的胰腺癌中，PARP抑制剂具有非常重要的治疗地位，但是，PARP抑制剂不可避免的会面临耐药的问题。除了PARP抑制剂，NGS测序发现了多种可以导致胰胆管癌的驱动机制，使得免疫检查点抑制剂和靶向治疗亦能产生不错的治疗效果。此外，HRD通常可发展为IDH突变的继发性依赖，需要大家予以关注。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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