首页 > 文章详情

李菲教授点评：维布妥昔单抗联合帕博利珠单抗治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤：单中心回顾性研究

2023年04月09日

来源：Htology血液前沿公众号

专家简介

李菲教授

主任医师教授博士生导师

南昌大学第一附属医院

血液病诊治中心主任医师

江西省血液病临床医学研究中心主任

南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任

江西省委组织部“远航工程”人才

江西省主要学术和学科技术带头人-领军人才

江西省青年科学家培养对象

国家教育部博士论文评审专家；国家自然科学基金评审专家；美国血液学会会员；江西省医学会血液学分会候任主委；中华血液学杂志通讯编委；中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员；中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员；中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员；中国慢淋专家组委员；中国整合医学会血液学分会委员；中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会常委。

牵头成立江西省血液专科医联体、江西省整合医学会血液学分会、江西省噬血细胞综合征协作组、江西省造血干细胞移植和细胞免疫治疗专委会、江西省罕见血液病协作组。

引言

经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 是一种可治愈性疾病，标准一线多药化疗后完全缓解 (CR) 率达80%-90%。然而，仍有20%-30%患者经历复发或疾病进展 (PD) 。复发/进展患者的标准治疗方案为挽救性治疗序贯自体干细胞移植 (ASCT) ，ASCT后近50%的患者获得长期缓解。目前已有多种挽救性化疗方案正在临床评估中，但仍未确定标准方案。通常接受联合化疗后，仍有25%-30%的患者未能达到完全代谢缓解 (CMR, 该指标是达到长期无进展生存期 (PFS) 和进行ASCT的重要预测因子) ，预后较差。

维布妥昔单抗 (BV) 和帕博利珠单抗单药治疗高危HL患者均显示出临床活性。BV是一种抗体偶联药物，可对CD30阳性HL细胞发挥细胞毒性。一项R/R HL的II期临床研究显示，BV治疗后的ORR为75%，CR为34%。帕博利珠单抗是一种人源化的靶向PD-1的IgG4κ单克隆抗体。临床II期KEYNOTE-087试验显示，帕博利珠单抗治疗R/R HL患者的ORR和CR分别为72%和28%。

BV联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗挽救性治疗HL患者的临床I/II期研究显示，ORR和CR分别为82%和61%。因此，本文回顾性探究了BV联合帕博利珠单抗挽救治疗高危HL患者的疗效。

方法

本文收集了10例高危、多药难治的 (既往≥2次治疗难治) HL患者数据，这些患者接受BV和帕博利珠单抗联合治疗。所有入组患者均经活检证实为R/R HL，且具有一个可测量病灶（18FDG-PET-CT摄取）。

入组患者接受BV (1.8 mg/kg IV) 和帕博利珠单抗 (200 mg IV, 固定剂量) 治疗，3周为一个疗程。2个疗程后进行PET-CT评估：多维尔评分 (DS) ≤4的患者接受高剂量化疗 (卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑) 和ASCT巩固治疗。如主治医师同意，患者在ASCT前可继续接受BV和帕博利珠单抗治疗。ASCT后患者接受BV维持治疗，共给药16剂次 (包括ASCT前服用剂次) 。ASCT 90天后以及BV维持治疗结束后，进行PET-CT评估。

根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v.5.0评估毒性。

结果

10例患者：男性8例，女性2例，中位年龄30.7岁 (20.6-36.4岁) 。中位既往治疗线数为3 (2-5) 线，从诊断到治疗 (BV+帕博利珠单抗) 的中位时间是27.7个月。入组患者的详细基线特征见表1。

表1 患者基线特征

ABVD: 阿霉素，博来霉素，长春碱，达卡巴嗪; BEACOPP esc: 阿霉素，环磷酰胺，依托泊苷，丙卡巴嗪，泼尼松龙，博莱霉素，长春新碱; CHOEP: 环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，依托泊苷，泼尼松龙; BEGEV: 苯达莫司汀，吉西他滨，长春瑞滨; DHAP: 地塞米松、阿糖胞苷、顺铂; ICE: 异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷.

所有患者均完成挽救治疗并进行PET-CT评估。中位随访时间16.5个月 (2.4-29.9月) ，中位治疗周期为4 (2-7) 。

ORR为90%，8例患者 (80%) 达到CMR，至最佳反应的中位时间为2个疗程。在获得疾病缓解的患者中有7例 (70%) 进行了ASCT。共7例患者完成干细胞收集，收集的中位干细胞计数为5×106 CD34+/kg。4例患者接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、3例患者接受G-CSF联合普乐沙福治疗。对于其他3例患者，2例计划在接下来的几周收集，另1例在开始挽救治疗前收集。

唯一1例患者在2个周期后PD的患者接受了纳武利尤单抗联合吉西他滨治疗并达到PR，随后接受了放疗、ASCT和异体干细胞移植 (alloSCT) 。6例患者ASCT后（中位起始时间为ASCT后36天[28-85天]）接受BV巩固治疗，其中3例已完成治疗，1例仍在治疗中，另外2例已中断巩固治疗。表2描述了每位患者的治疗细节和预后。图1为入组患者的总体生存期 (OS) 曲线。

表2 本研究每例患者的治疗细节

a, 由于ASCT后PD，经纳武单抗+吉西他滨治疗；b, 由于PD，经纳武单抗+吉西他滨+RT后进行ASCT；c, 直接在ASCT(串联策略)之后。

图1 Kaplan-Meier生存曲线

3例 (30%) 患者在帕博利珠单抗+BV治疗过程中出现不良事件 (AEs) ：输注相关反应、中性粒细胞减少、多发性关节炎和甲亢各1例，均为3级AEs，对于多发性关节炎，通过停止帕博利珠单抗治疗并给予全身性类固醇药物治疗进行管理；甲亢患者仅对帕博利珠单抗停药处理。2例患者因BV巩固治疗分别出现2级关节痛和4级中性粒细胞减少， BV剂量减少至1.2mg/kg后成功管理。

讨论

Herrera等探究了BV联合纳武利尤单抗的疗效，ORR和CR分别为85%和67%，3年PFS为77%，91%的患者在治疗后进行ASCT。不良反应以1-2级为主，18%为免疫相关不良事件 (IrAE) ，经类固醇类药物治疗后可缓解。虽然不是头对头对比试验，但纳武利尤单抗相关研究入组的患者较本研究患者既往治疗程度更低 (未接受前线挽救治疗) 、预后不良因素更少 (45%原发难治，31% CR持续时间＜12月，26%复发时结外累及) 。

据多个研究报道，即使是PD1抑制剂治疗失败的患者似乎也可以从化疗中获益，这支持了此类药物可以重塑淋巴瘤细胞对常规治疗的敏感性假设。来自LYSA (淋巴瘤研究协会)的30例R/R HL患者研究显示，在PD1抑制剂治疗效果不理想后接受化疗，PD患者的ORR为67%，CR率为46%。一些患者尽管再次暴露于PD1抑制剂治疗前接受的同一种化疗药物，仍获得缓解。此外，联合使用PD1抑制剂和化疗的患者显示出比仅使用化疗的患者更佳的缓解趋势，这强调了两种治疗之间潜在的协同作用。同样，在一项回顾性分析中，来自美国和加拿大的81例复发/复发HL患者在PD1抑制剂失效后接受了几种类型的挽救化疗：ORR为62%，CR率为42%，47%的患者可以继续进行ASCT和/或alloSCT。有趣的是，抗PD1治疗后出现PD的患者，在随后的常规化疗治疗后也能够获得缓解。

PD-1抑制剂作为化学增敏剂的潜在作用在未ASCT的R/R HL患者中也得到研究。一项回顾性分析中，在ASCT之前，重度经治高危HL患者 (既往全身性治疗的中位数是3，62%原发难治) 接受了PD-1抑制剂 (作为单一药物或与化疗联合) 用药后，经20个月的中位随访，整个队列的PFS为81%，PET-CT阳性或阴性患者之间无显著差异 (18个月的PFS, 75% vs. 85%，p=0.18) 。然而，必须强调的是，本研究没有包括中心放射学审查，PET-CT没有使用诸如LYRIC或RECIL用于淋巴瘤的免疫治疗的明确缓解标准。

Moskowitz等在最近发表的一项研究中探索了PD1抑制剂用于HL挽救治疗，他们使用帕博利珠单抗和GVD (吉西他滨、长春瑞滨和阿霉素脂质体) 联合用药作为首次挽救治疗并序贯ASCT：CMR率达95%，在1年的随访后没有报道PD。因临床前数据显示吉西他滨和阿霉素对T细胞介导的免疫均有刺激作用，作者推测GVD内的一种或多种药物能够增强帕博利珠单抗的抗肿瘤活性。BV联合化疗 (苯达莫司汀、GVD、IGEV、ESHAP、DHAP) 也有探索，结果令人鼓舞 (CR率70-90%) ; 然而，必须强调的是，这些方案的毒性明显更大 (3-4级血液学毒性发生率为50-90%) ，而且似乎对原发难治性患者的有效性较低。

结论

本文数据初步表明，对于高风险R/R HL患者，BV和帕博利珠单抗联合用药是一种高效、安全的ASCT桥接治疗策略。与其他挽救方案相比，该方案在原发难治患者中的疗效也得到证实。需要进一步在更大样本进行研究以验证上述结论。

专家点评

R/R cHL复发难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的标准治疗方案为挽救性治疗序贯自体干细胞移植 (ASCT) ，但挽救性治疗标准方案仍有争议，传统联合化疗后仍有25%-30%的患者未能达到完全代谢缓解，预后较差。因此，探索更安全有效的R/R cHL患者挽救性治疗方案是目前亟待解决的临床问题。

此项研究收集了10例接受BV和帕博利珠单抗联合治疗的R/R cHL患者数据，回顾性探究了BV联合帕博利珠单抗挽救治疗高危HL患者的疗效。入组患者接受BV (1.8 mg/kg IV) 和帕博利珠单抗 (200 mg IV, 固定剂量) 治疗，3周为一个疗程。2个疗程后多维尔评分 (DS) ≤4的患者接受大剂量化疗联合ASCT。研究结果显示，ORR为90%，8例患者 (80%) 达到CMR，至最佳反应的中位时间为2个疗程。在获得疾病缓解的患者中有7例 (70%) 进行了ASCT。

对比传统化疗方案，BV联合帕博利珠单抗的治疗具有更好的疗效与安全性，同时BV联合帕博利珠单抗治疗对比BV或PD1抑制剂单药治疗显示出了更优的ORR与CR。此外，有研究发现BV单药治疗后可调节T细胞活性，但尚未观察到PD-1抑制剂单药对T细胞克隆扩增的促进作用，BV与PD-1抑制剂的协同作用可能依赖于肿瘤微环境调控和T细胞克隆扩增。此项研究结果证明BV联合帕博利珠单抗挽救性治疗R/R cHL具有良好的疗效，但由于其回顾性、小范围和缺乏生物学研究，存在一定的局限性，其分析结果有待更多数据的支持。

参考文献

Fulvio Massaro, et al. Brentuximab Vedotin and Pembrolizumab Combination in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma: A Single-Centre Retrospective Analysis. Cancers (Basel). 2022 Feb 15;14(4):982. doi: 10.3390/cancers14040982. PMID: 35205729.

2023年04月19日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

PD-1抑制剂作为化学增敏剂

2023年04月17日

李景贺

深圳市龙华区人民医院 | 肿瘤内科

对于高风险R/R HL患者，BV和帕博利珠单抗联合用药是一种高效、安全的ASCT桥接治疗策略。与其他挽救方案相比，该方案在原发难治患者中的疗效也得到证实。需要进一步在更大样本进行研究以验证上述结论。

2023年04月12日

万志斌

华中科技大学同济黄州医院 | 肿瘤内科

BV联合帕博利珠单抗挽救性治疗R/R cHL具有良好的疗效，但由于其回顾性、小范围和缺乏生物学研究，存在一定的局限性，其分析结果有待更多数据的支持。