首页 > 文章详情

程颖教授：塞普替尼为国内RET融合阳性NSCLC带来切实获益，改变RET融合阳性NSCLC格局

2023年04月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着非小细胞肺癌领域靶向治疗不断进展，越来越多的罕见、少见靶点得到了关注。其中RET融合阳性非小细胞肺癌患者发病率较低，缺乏有效的靶向治疗方式，患者预后改善十分有限。随着特异性RET抑制剂相继上市，塞普替尼的疗效和安全性不断得到验证。【肿瘤资讯】特别邀请到吉林省肿瘤医院程颖教授，为我们解析RET融合非小细胞肺癌治疗的进展。

程颖教授

一级教授，国家临床重点专科学科带头人
博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

RET融合NSCLC治疗手段有限，塞普替尼上市提供更多选择

程颖教授：RET基因融合是近年来新药研发领域中的热门罕见靶点之一，发生率约为1%~2%，在低分化、不/轻度吸烟、较年轻的肺腺癌患者中更为常见。在我国，现有的研究数据显示NSCLC患者中RET融合的发生率为1.05%~1.52%，以女性、腺癌、不吸烟的患者多见，约有40.3%的IV期患者伴有脑转移。

在特异性RET抑制剂上市之前，我国RET融合阳性NSCLC的治疗一直参考无驱动基因NSCLC的治疗策略，化疗是临床最常用的治疗方法，但一线化疗的mPFS为 5.2~9.2个月，二线化疗mPFS 仅为2.8~4.9个月；由于RET融合患者通常伴有较低PD-L1表达和低TMB，免疫治疗的疗效也不尽如人意；此外，多靶点激酶抑制剂如卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼也是可选方法，但此类药物对RET的靶向性低，ORR为16%~53%，mPFS为2.3~7.3个月，疗效有限还会因脱靶导致严重毒性，加上这些药物在我国的可及性比较差，所以并未得到广泛使用。

2020年，特异性RET抑制剂塞普替尼和普拉替尼相继获得FDA批准上市，随后普拉替尼于2021年3月率先获得NMPA批准用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，2021年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中也首次将RET融合NSCLC的治疗单独列出，由于2022年3月之前塞普替尼尚未在中国上市，因此2021年和2022年的CSCO指南中仅将塞普替尼用于一线治疗和后线治疗作为III级推荐，将普拉替尼用于后线治疗作为II级推荐。

2022年9月30日NMPA正式批准塞普替尼上市，用于治疗RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，成为第二个在中国上市的RET抑制剂，进一步增加了RET抑制剂在中国的可及性，丰富了中国RET融合患者的用药选择。随着RET抑制剂在中国的全面落地，相信在2023年CSCO指南的更新内容中塞普替尼和普拉替尼的推荐级别势必也会进一步提高，推动中国RET融合NSCLC患者正式进入了精准治疗新时代。

首个且唯一获批并被推荐用于RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗，塞普替尼兼顾疗效和安全性

程颖教授：LIBRETTO-001研究是迄今为止全球最大规模的RET融合/突变实体瘤临床试验，也是首个公布结果的特异性RET抑制剂临床研究。这项1/2期研究在2018年ASCO年会上首次公布了塞普替尼治疗RET基因改变实体瘤的初步安全性和疗效数据，38例NSCLC患者的ORR达到77%，基于此结果2018年9月FDA授予塞普替尼突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的NSCLC和MTC。

2020年该研究更新报告了105例经治和39例初治RET突变NSCLC患者的研究结果，并发表于《新英格兰医学杂志》，结果显示，105例既往接受过含铂化疗的RET突变NSCLC患者的接受塞普替尼治疗的ORR为64％，mPFS为16.5个月，mDoR为17.5个月，有81%的患者DoR超过6个月。39例初治患者的ORR为85％，90%的患者DoR超过6个月。基于此结果，FDA于2020年5月8日加速批准塞普替尼上市，用于治疗RET融合阳性的NSCLC、甲状腺髓样癌和甲状腺癌，成为全球首个获批的RET抑制剂。

2022年9月JCO再次发表了该研究更大样本量的更新数据，247例铂类经治患者的ORR为 61%，mPFS为24.9个月，mDoR为28.6个月；69例初治患者的ORR 为84%，mPFS为22.0个月，mDoR为20.2个月。对于伴有脑转移的RET突变NSCLC患者，塞普替尼也显示出了较好的疗效，治疗脑转移患者颅内ORR达85%，颅内中位PFS为19.4个月。

2022年ESMO会议LIBRETTO-001研究再次公布了PD后继续使用塞普替尼治疗NSCLC患者的安全性和有效性的事后探索性分析数据，结果显示，120例（71%）在PD后继续使用塞普替尼治疗（包括86例铂类经治和22例初治）的患者中，在PD后6个月和9个月仍有45%和34.3%的患者接受治疗。这项探索性事后分析数据提示RET突变NSCLC患者在PD后似乎可从继续使用塞普替尼获得持续的临床获益。LIBRETTO-321研究是在中国晚期RET变异实体瘤患者中开展的2期研究，入组77例中有47例为RET融合NSCLC。中国人群的数据与全球数据相似，纳入主要分析集（PAS）的26例NSCLC患者IRC评估ORR为69.2%，其中初治和经治患者的ORR分别为87.5%和61.1%，中位DoR、中位PFS和OS均未达到；所有入组NSCLC患者（n=47）的ORR为66.0%，初治和经治患者的ORR分别为90.9%和58.3%。

从安全性方面来看，在LIBRETTO-001研究中塞普替尼最常见的≥3级不良反应为高血压(19.7%)、ALT升高(11.4%)、AST升高(8.8%)、腹泻(5.0%)和心电图QT间期延长(4.8%)。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括高血压(13.2%)和AST/ALT升高(6.3%/9.0%)。44%的患者发生了治疗相关SAE，其中11%与塞普替尼相关，最常见的是肺炎(4%)，最常见的治疗相关SAE为药物过敏(1%)。中国LIBRETTO-321研究中观察到的不良事件与全球研究相似，常见的≥3级治疗相关AE为高血压（19.5%）、ALT升高（15.6%），AST升高（15.6%），血小板减少 (10.4%)和心电图QT间期延长(7.8%)，治疗相关不良反应导致的停药率为3.9%，总体来看耐受性良好，绝大多数AE可管理且可逆。

吉林省肿瘤医院作为co-PI单位开展了LIBRETTO-321和LIBRETTO-431两项研究，在研究的过程中，有一例初治的患者令人印象深刻，这名患者初次确诊为右肺癌IV期，伴有多发脑转移，参加了一项比较塞普替尼与培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗一线治疗晚期或转移性RET融合阳性NSCLC的3期研究（LIBRETTO-431研究），随机至塞普替尼组，口服塞普替尼160mg bid治疗，最佳疗效达到PR（右肺靶病灶缩小46.5%），非靶病灶颅内转移灶控制良好，治疗期间病人曾出现过1级QT间期延长，1级ALT增高，2级AST增高，2级厌食，给予对症治疗后缓解，患者从首次用药至今一线治疗的PFS已达23个月，仍在治疗中，取得了非常理想的生存获益，整体耐受性也比较好。

塞普替尼国内上市改变RET融合阳性NSCLC治疗格局，更多探索值得期待

程颖教授：基于全球LIBRETTO-001研究和中国LIBRETTO-321研究数据，2022年10月8日NMPA批准塞普替尼上市用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为第二个在中国上市的RET抑制剂，并且于2023年3月初正式商业化上市，进一步增加了RET抑制剂的临床可及性，改变了RET融合阳性患者的治疗格局，也为临床医生和患者在制定治疗决策时带来了更多的治疗选择，使得患者有机会获得更好的生存获益。为了验证上述已经公布的2项研究结果，3期研究LIBRETTO-431进一步探讨了塞普替尼对比化疗±帕博利珠单抗一线治疗晚期RET融合阳性非鳞NSCLC疗效和安全性，目前已经完成入组尚未公布结果。此外，全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的Ⅲ期研究LIBRETTO-432研究正在进行中，该研究以接受手术治疗或根治性放疗为IB-IIIA期的RET融合阳性NSCLC患者作为研究对象，对比塞普替尼与安慰剂辅助治疗的疗效和安全性，研究结果值得期待。

责任编辑：QXX
排版编辑：yjk