广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者预后较差，且长期以来，其治疗手段未能有重大突破。铂类化疗药物（卡铂或顺铂）联合依托泊苷是广泛期SCLC的标准治疗方案。2002年，日本的一项III期研究（JCOG 9511）在174例日本患者中发现，相较于依托泊苷联合顺铂（EP），伊立替康联合顺铂（IP）方案可改善广泛期SCLC疗效反应，并延长患者生存时间[1]。然而，2009年，在北美人群开展的SWOG S0124研究未发现IP方案能给广泛期SCLC患者带来更多的生存获益[2]。
随着免疫治疗时代的到来，III期CASPIAN研究证实在EP方案的基础上，联合度伐利尤单抗虽然只能将广泛期SCLC患者中位总生存期（OS）延长2.4个月（12.9 vs 10.5个月，HR 0.71，P = 0.0003），但可显著提升其三年生存率（17.6 vs 5.8%），且具有“免疫治疗长拖尾效应”，提示广泛期SCLC患者仍有长期生存的希望[3]。
虽然PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗可延长广泛期SCLC患者生存，但有约90%的SCLC患者无法从免疫治疗中获益，提示SCLC本质上仍是一种“免疫抵抗”型肿瘤。如何改善大多数患者对免疫治疗的疗效反应，值得研究者进一步探索。
有学者基于转录组学对SCLC患者进行分群，Rudin等人[4]提出可基于4种关键的转录因子（ASCL1、NeuroD1、YAP1和POU2F3）表达水平，将SCLC患者分为4个亚群，并以此预测患者预后和免疫治疗反应，但仍需要开发更有效的治疗药物，以改善SCLC患者预后。除了PD-1/PD-L1抑制剂，联合其他免疫检查点抑制剂（ICI）或许可改善SCLC患者生存。然而，CASPIAN [3]以及SKYSCRAPER2研究[5]分别证实，在化疗的基础上联合CTLA-4或TIGIT抑制剂未能延长患者生存时间。除此以外，Tarlatamab是新近研发的一种双特异性T细胞募集调节剂，可结合SCLC细胞表面DLL3和T细胞表面CD3，诱发T细胞介导的肿瘤细胞裂解，在I期临床研究中展现出改善患者预后的潜力[6]。联合靶向DNA损伤修复通路和表观遗传修饰药物或许也是改善SCLC预后的潜在方法。
抗原递呈和T细胞募集
在SCLC免疫抵抗的原因方面，有研究者提出肿瘤细胞表面MHC-I表达下调是导致SCLC成为“免疫沙漠”的原因之一，这一观点在一项纳入31例患者的小规模队列中得到证实[7]。这一研究结果也提示了抗原递呈和T细胞募集、活化在SCLC免疫治疗中的重要作用。与之类似，接受Tarlatamab治疗的患者客观反应率（ORR）虽然仅为23%，但中位反应时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）均超过1年[6]，正在进行的更大规模研究正在确认Tarlatamab的疗效。
细胞周期调控
SCLC通常因为基因突变等原因，丢失细胞周期关键调节蛋白P53和RB1的表达。因此，SCLC或许对细胞周期控制有不错的疗效反应，许多相关药物如PARP抑制剂、WEE1抑制剂等正在进行抗肿瘤活性评估。有基础研究发现，WEE1抑制剂（AZD1775）可导致SCLC细胞发生G2/M期阻滞，激活cGAS/STING、I型和II型干扰素通路，并通过促进CD8+细胞毒性T细胞浸润诱导免疫应答[8]，提示细胞周期调控类药物可与免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用。
表观遗传修饰学修饰
SCLC中赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）高表达，并与MHC-I表达下调及免疫抵抗相关。靶向抑制LSD1可激活干扰素信号通路，诱导肿瘤的固有免疫原性，恢复MHC-I表达，并改善SCLC免疫反应性，证实了表观遗传学修饰在SCLC MHC-I表达及免疫治疗反应中的重要性[9]。
抗体偶联药物（ADC）已在乳腺癌等领域展现出不俗的抗肿瘤活性。在SCLC方面，抗DLL3、抗CD56、抗TROP2及抗CD276等ADC药物正在进行临床活性评估，其中抗DLL3 ADC最终因不良反应较重而宣布临床试验失败，但不是因为抗肿瘤活性不足[10]。2021年ESMO会议公布一项I期临床试验数据，该研究在多种实体瘤中评估抗CD276 ADC（DS-7300）的有效性和毒性反应，发现其对SCLC患者具有一定临床活性[11]。
免疫治疗可改善SCLC患者预后，但仅有一小部分患者对免疫治疗有疗效反应，肿瘤细胞表面缺失MHC-I表达可能是SCLC患者免疫抵抗的重要原因。Tarlatamab、细胞周期调控及表观遗传修饰靶向药物可通过促进SCLC抗原递呈，激活抗肿瘤免疫，与免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用。其他治疗策略如ADC类药物可能也是改善SCLC患者预后的潜在手段。
1. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, Negoro S, Sugiura T, Yokoyama A, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):85-91. doi: 10.1056/NEJMoa003034.
2. Lara PN, Jr., Natale R, Crowley J, Lenz HJ, Redman MW, Carleton JE, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol. 2009;27(15):2530-2535. doi: 10.1200/jco.2008.20.1061.
3. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, Statsenko G, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022;7(2):100408. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100408.
4. Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, Dive C, Dowlati A, George J, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer. 2019;19(5):289-297. doi: 10.1038/s41568-019-0133-9.
5. Rudin CM, Liu SV, Lu S, Soo RA, Hong MH, Lee JS, et al. SKYSCRAPER-02: Primary results of a phase III, randomized, double-blind, placebocontrolled study of atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide (CE) with or without tiragolumab (tira) in patients (pts) with untreated extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Journal of Clinical Oncology. 2022;40(17). doi: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA8507.
6. Paz-Ares L, Champiat S, Lai WV, Izumi H, Govindan R, Boyer M, et al. Tarlatamab, a First-In-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study. J Clin Oncol. 2023:Jco2202823. doi: 10.1200/jco.22.02823.
7. Mahadevan NR, Knelson EH, Wolff JO, Vajdi A, Saigí M, Campisi M, et al. Intrinsic Immunogenicity of Small Cell Lung Carcinoma Revealed by Its Cellular Plasticity. Cancer Discov. 2021;11(8):1952-1969. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-20-0913.
8. Taniguchi H, Caeser R, Chavan SS, Zhan YA, Chow A, Manoj P, et al. WEE1 inhibition enhances the antitumor immune response to PD-L1 blockade by the concomitant activation of STING and STAT1 pathways in SCLC. Cell Rep. 2022;39(7):110814. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110814.
9. Nguyen EM, Taniguchi H, Chan JM, Zhan YA, Chen X, Qiu J, et al. Targeting Lysine-Specific Demethylase 1 Rescues Major Histocompatibility Complex Class I Antigen Presentation and Overcomes Programmed Death-Ligand 1 Blockade Resistance in SCLC. J Thorac Oncol. 2022;17(8):1014-1031. doi: 10.1016/j.jtho.2022.05.014.
10. Rudin CM, Pietanza MC, Bauer TM, Ready N, Morgensztern D, Glisson BS, et al. Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol. 2017;18(1):42-51. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30565-4.
11. Johnson ML, Doi T, Piha-Paul SA, Sen S, Shimizu T, Cheng B, et al. A phase I/II multicenter, first-in-human study of DS-7300 (B7-H3 DXd-ADC) in patients (pts) with advanced solid tumors. Annals of Oncology. 2021;32:S583-S585. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1035.
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