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MSI-H型晚期肠癌肝转移免疫治疗获得NED

2023年06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：中国人民解放军总医院

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该案例来源：中国人民解放军总医院

导读

疾病简介：

结直肠癌（colorectal cancer）的发病率在众多癌症中位居第三位，死亡率位居第二位。结直肠癌中转移发生率高，约35%的CRC患者在确诊时已有远处转移，IV期5年生成不到10%。结肠癌根据微卫星稳定的状态分为MSI-H型和MSS型。临床上MSS型占比较高，MSI-H型约占5%左右。两种类型对免疫抑制剂表现出不同的免疫应答。

治疗简介：

对于初始可切的结肠癌肝转移治疗策略是结肠癌治疗中易争论的话题，特别是这部分患者伴有MSI-H表型。因其对免疫抑制剂的应答率，这部分患者到底是否可以手术豁免，最大可能保留器官功能和完整，通过全身系统治疗达到NED状态是需要探索的话题。

病例简介：

本文报道一例结肠癌术后出现单发肝转移伴有MSI-H（散发型），经过免疫治疗后肝转移灶明显缩小，甚至达到临床完全缓解。最终通过两年的免疫维持治疗患者获得NED（无疾病证据），目前仍然无瘤生存。

病史简介

病史摘要：

患者，男，33岁
初诊时间：2020年3月
主诉：上腹部、正中、右下腹不适感，胀痛
2020年5月9日我院肠镜：回盲部：0.6cm无蒂息肉，活检1块，质软；距肛门60cm ：不规则隆起性肿物，占据管腔约1/2周，管腔狭窄，内镜可通过，肿物表面糜烂覆污秽苔，活检1瓶，质脆；距肛门50cm：不规则隆起性肿物，环周生长，管腔狭窄，内镜通过困难，肿物表面溃疡覆污秽苔，活检1瓶，质脆；距肛门20cm ：见粗蒂息肉样肿物，表面糜烂，无法窥见全貌，活检1瓶，质脆
2020-5-29于我院普通外科行根治性右半结肠切除术+根治性乙状结肠切除术。探查：腹腔内无腹水，肝未触及转移癌，脾、胃、小肠无异常发现。乙状结肠见一大小约3cm肿物，未侵透浆膜层，横结肠中部见一大小约4x5cm肿物，侵透浆膜层，结肠近肝曲部见一大小约2×3cm肿物，结肠系膜根部未见明显肿大淋巴结，腹主动脉旁均未见明显肿大淋巴结
个人史、家族史：爷爷，姑姑患有肠癌
查体：专科查体
辅助检查：肿瘤标志物正常

初诊印象：

右半结肠腺癌（双原发）PT3N2M0 IIIB期
根治性右半结肠切除术
乙状结肠管状-绒毛状腺瘤术后

完善检查

实验室检查：治疗期间CEA以及其他肿瘤标志物均为正常
影像学检查：影像检查无异常
病理检查：(回盲部)结肠黏膜管状腺瘤，固有层较多嗜酸性粒细胞浸润。(距肛门60cm)大肠中-低分化腺癌。(距肛门50cm)大肠部分腺体呈高级别上皮内瘤变伴癌变（中分化腺癌）。(距肛门20cm)大肠黏膜管状腺瘤，少数腺体呈中-重度不典型增生
术后病理：(右半)距回盲瓣8cm处结肠黏膜隆起型中-低分化腺癌，部分为黏液腺癌，肿瘤大小3.5x3.4x1.8cm；距回盲瓣14cm处结肠黏膜隆起型中-低分化腺癌，部分为黏液腺癌，肿瘤大小6x5.5x2.4cm。癌组织均侵及肠壁浆膜下层，未累及回盲瓣。回肠及结肠切缘均未见癌。慢性阑尾炎，未见癌累及。肠系膜淋巴结见转移癌(5/34)。 (乙状)结肠管状-绒毛状腺瘤，局灶腺体呈高级别上皮内瘤变，肿瘤大小5x4.5x4cm。自取两侧切缘及送检(下切缘)均未见癌。肠系膜淋巴结未见转移癌(0/14)
免疫组化结果：HER-1（EGFR）(+)，Ki-67(60%+)，MSH6(+70%)，MSH2(+80%)，PMS2(-)，MLH1(-)，HER-2(1+)。
分子病理检查结果：KRAS (Exon-2突变)，BRAF (未见突变)，NRAS (未见突变)， PIK3CA (未见突变)
基因检查：NGS基因检测：微卫星不稳定型（MSI-H），MLH1基因胚系致病突变
KRAS 突变 p.Gly13Asp，PIK3CA p.Glu545lys, PTEN p.Lys267ArgfsTer9 ,
POLE pGly1352Asp，BRCA2 p.Ser353Pro，TMB:45.54个/MB

诊断

右半结肠腺癌（双原发）PT3N2M0 IIIB期
根治性右半结肠切除术
乙状结肠管状-绒毛状腺瘤术后

初始治疗

4周期xelox术后辅助，出现肝转移(单发）

图片1.jpg 2020-6-28（CT） 2020-8-13(CT) 2020-10-1(MRI)

第一次MDT讨论及治疗决策

成员：

肿瘤内科戴广海教授；肝胆外科赵国栋教授

意见：

手术切除？（单发）或者局部毁损治疗
全身系统治疗 (瘤品差，辅助治疗期间出现转移，生物学行为恶）系统治疗方案选择：bev+化疗（kras突变）、免疫单药（DMMR，TMB high，POLE突变这些biaomaker都提示患者可能对免疫治疗获益）、PARP抑制剂（BRCA2突变）

治疗决策：

单药使用帕博利珠单抗 200mg，4周期后肝转移灶基本消失（PR）

图片2.png 2020-10-01 2020-11-13 2020-12-25

（2021-2-19）（2021-4-15）（2021-6-28）

持续使用35周期K药复查未见复发

PET-CT（2022-1-18）：提示CCR

病例小结

MDT团队小结：

患者结肠癌术后辅助期间出现单发肝转移，鉴于其伴有MSI-H，给予全身系统免疫治疗，最终患者经过35周期单药免疫治疗后达到NED状态。

MDT团队点评：

对于初始可切的结肠癌肝转移治疗策略是结肠癌治疗中易争论的话题，特别是这部分患者伴有MSI-H表型。因其对免疫抑制剂的应答率，这部分患者到底是否可以手术豁免，最大可能保留器官功能和完整，通过全身系统治疗达到NED状态是需要探索的话题。本文报道一例结肠癌术后出现单发肝转移伴有MSI-H（散发型），经过免疫治疗后肝转移灶明显缩小，甚至达到临床完全缓解。最终通过两年的免疫维持治疗患者获得NED（无疾病证据），目前仍然无瘤生存。

MDT团队导师：

MDT团队领队：

病例汇报人：

MDT团队风采：

专家点评

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该患者是一个多原发的结肠癌患者，经过基因检测显示是MSI-H，属于胚系突变，是林奇综合征。
林奇综合征易发在消化道肿瘤，在结直肠癌的遗传概率是占20%；在女性，易发妇科肿瘤及乳腺癌。而且这个患者有家族史，所以说他与遗传还是有非常大的关联。
整个治疗使用单药帕博利珠单抗的免疫治疗，取得了非常好的效果，也就是说，MSI-H这类患者是免疫治疗非常受益的一类患者，占整个结直肠癌的5-15％左右。另外，虽然这个患者是个KRAS突变的，显示预后不良，在KEYNOTE-177临床研究中也是没有纳入单药免疫治疗中的，但是此患者经过单药免疫治疗之后，取得一个很好的疗效，配合手术达到了临床治愈。
通过此患者的治疗经过，提示MSI-H患者采取单药帕博利珠单抗治疗，在临床上能得到一个明显的获益，可以达到去化疗的效果！