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【胡夕春教授专家访谈】五载韶华春不负：谈PALOMA-2 研究 OS 结果，观HR+乳腺癌治疗风云变幻

2023年03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，乳腺癌治疗日新月异、发展迅猛，新型治疗药物与治疗方式层出不穷，为诸多乳腺癌患者带来新生希望。随着CDK4/6抑制剂的问世，HR+/HER2-乳腺癌开创了靶向联合治疗的精准时代，其最早上市的经典药物源远流长、历久弥坚，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的长生存获益和生活质量的改善。
正值爱博新^®上市五周年之际，【肿瘤资讯】联合辉瑞特别举办CDK4/6抑制剂上市五周年系列专访，特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授为我们回顾乳腺癌发展变革，展望乳腺癌治疗前景。

胡夕春

教授、主任医师、博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

科学进步推动治疗新高度，CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-乳腺癌患者获益提供强势助力

胡夕春教授：作为从事肿瘤专科的医生，非常高兴看到CDK4/6抑制剂将HR+/HER2-乳腺癌的治疗推动到了全新高度。自哌柏西利问世后，包括阿贝西利、达尔西利、瑞波西利在内的各种CDK4/6抑制剂的诞生在进一步丰富了CDK4/6抑制剂的治疗格局的同时，也强化了与单独内分泌治疗相比，内分泌联合靶向治疗模式能为HR+/HER2-乳腺癌患者带来疗效获益的观念——在单独进行内分泌治疗的时代，HR+/HER2-患者总生存期（OS）大约为34到36个月左右，而CDK4/6抑制剂的问世将这一生存数据拉长到了5年，无进展生存时间（PFS）也有显著提升。PFS、OS的延长使得内分泌联合靶向的治疗理念更加深入人心。医者仁心，与其他从事肿瘤专科的广大医师同仁一样，我期待科学研究的进步最终能真正落实到患者获益上，把乳腺癌从所谓的“癌症”变成一个“普通慢性病”，让患者如同糖尿病患者一样实现长生存，同时活得更有质量。

不同CDK4/6抑制剂OS结果不尽相同，跨线治疗或为影响因素

胡夕春教授：高达约70%乳腺癌为HR+乳腺癌，首款CDK4/6抑制剂哌柏西利的面世铸就了内分泌联合靶向治疗的新兴治疗模式，是HR+/HER2-乳腺癌治疗领域取得的一大革命性的发展。自哌柏西利问世后，各种CDK4/6抑制剂层出不穷，在其各自的随机对照试验中也带来了不同的OS结果。然而影响OS的因素是比较复杂的，包括在进展后的生存获益，也就是说后续治疗可能会影响最终的OS。有研究显示，相比化疗，CDK4/6抑制剂一线治疗进展后继续使用CDK4/6抑制剂患者PFS和OS均有显著改善。哌柏西利作为全球首个获批上市的CDK4/6抑制剂，自上市后，CDK4/6抑制剂在临床中的应用越来越广泛，在真实世界中应用CDK4/6抑制剂的患者可能比最初开展的临床研究中要多。对比PALOMA-2研究和P- REALITY (X)真实世界研究纳入人群可以发现，PALOMA-2研究进展后采用CDK4/6抑制剂治疗的患者仅12%，而在真实世界研究中进展后采用CDK4/6抑制剂治疗的患者超40%，后续治疗差异可能是导致OS结果不同的原因。

哌柏西利真实世界研究数据夯实，与临床试验互为补充，相得益彰

胡夕春教授：随机对照试验是药品疗效证据的金标准，但前者无论是在试验设计还是在患者纳入上都有着诸多严苛的限制条件，比如，某项研究可能并未纳入高龄患者，或合并多种基础疾病的患者。然而，在真实临床实践中，这些受到随机对照试验“排除”的患者也需接受治疗，这些患者的疗效及安全性情况就能通过真实世界研究数据得到体现。可以说，真实世界研究某种程度上弥补了临床试验的不足，与临床试验互为补充。而放眼国内外，CDK4/6抑制剂哌柏西利自问世后真实世界研究夯实数据夯实，证明了其在符合、不符合临床试验入组条件的患者中使用的良好疗效与安全性，同时，由于哌柏西利为全球范围内首款问世的CDK4/6抑制剂，在诸多同类CDK4/6抑制剂中，其得天独厚地具有“最充分”的真实世界研究数据优势，当然其疗效及安全性数据也不负众望，为哌柏西利的临床使用提供了强有力的数据支撑。

各款CDK4/6抑制剂不良反应谱各异，哌柏西利不良反应“轻微”

胡夕春教授：谈及不同CDK4/6抑制剂不良反应谱的异同，首先要强调的是，最理想状态下，需要存在将各种CDK4/6抑制剂不良反应进行对比的头对头试验，才能对各自的“异同”进行对比探讨。而在不存在头对头试验的情况下，各CDK4/6抑制剂的临床试验也能为我们提供一定的参考。目前从各CDK4/6抑制剂的临床试验来看，哌柏西利最主要的不良反应在于白细胞减少，但中性粒细胞减少性发热风险很低。国内部分医生对中性粒细胞减少有所担忧，因此十分注重血常规的频繁检查与升白针的使用。但我并不主张在CDK4/6抑制剂应用的同时使用升白针，而是建议给予患者一定的观察时间，根据患者的骨髓功能主动、积极调整用药方案。我曾有患者在不使用升白针的情况下通过休息，白细胞在两周内恢复正常，下次使用CDK4/6抑制剂的时候对用药剂量进行调整，或缩短用药时间，为每一位患者“量身定做”适合患者的CDK4/6抑制剂个体化用药剂量，这样就使患者长期获益。

除了白细胞减少，哌柏西利其他方面毒性很轻微。而于近期上市的瑞波西利的毒性主要在于心脏毒性，如Q-T间隙的延长，此外还有一些肝脏毒性。而另一款CDK4/6抑制剂阿贝西利，除了对CDK4、6的抑制，同时对CDK9也有一定的抑制作用，因此还会带来恶心、呕吐、腹泻等不良反应。也有文献提示阿贝西利与间质性肺病的相关性，虽然阿贝西利相关的间质性肺病发生率很低（2%左右）。另外，与哌柏西利相似，达尔西利主要不良反应也在于中性粒细胞的减少，但从发表的临床试验数据来看，达尔西利引起的中性粒细胞减少的情况更重。当然，也期待各种CDK4/6抑制剂的头对头试验，更科学地回答各个药物不良反应谱及安全性的问题。

“后CDK4/6抑制剂时代”，论治疗模式的“风云变幻”与“稳如泰山”

胡夕春教授：CDK4/6抑制剂的研发与诞生是学术界在乳腺癌治疗领域跨出的一大步。由于与化疗相比内分泌治疗更安全，患者易于依从、坚持使用，在上个世纪，学术界就开始强调对于HR+乳腺癌内分泌治疗的重要性，即使彼时内分泌治疗与化疗的PFS并无明显差异，与化疗相比，内分泌治疗并没有显著延长患者的OS。但自CDK4/6抑制剂哌柏西利问世后，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅提高了患者的PFS，更重要的是PFS获益转化为了OS的延长，使得内分泌治疗“如虎添翼”，目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的这一治疗模式已显著超过了化疗的疗效，革命性地改变了整个HR+乳腺癌的治疗。

当然，探索永无止境，在研究人员孜孜不倦的求索之下，目前更多新药的研发也在如火如荼的进行中。比如于2022 SABCS上亮相的capitello-291研究提示，内分泌治疗+CDK4/6抑制剂+AKT抑制剂能进一步提高内分泌治疗+CDK4/6抑制剂的疗效，或可成为HR+/HER2-晚期乳腺癌新型治疗策略，此外，PROTAC抑制剂ARV-471的临床试验也在对内分泌治疗+CDK4/6抑制剂基础上ARV-471的疗效进行探索。可以看到，在“后CDK4/6抑制剂时代”，对新型药物疗效的探索都是以内分泌联合靶向治疗为基石的探索，可以说，内分泌联合靶向治疗是未来HR+乳腺癌治疗的backbone

哌柏西利上市5周年倾情寄语

胡夕春教授：“后CDK4/6抑制剂时代”，新型药物研发如火如荼，各种临床试验层出不穷，五花八门。然而，无论对未来的治疗模式如何进一步探索，内分泌治疗+CDK4/6抑制剂的治疗模式已然成为HR+乳腺癌治疗的backbone。期待未来更多新型药物的问世能进一步延长患者的生存。

首款CDK4/6抑制剂哌柏西利的问世为HR+/HER2-乳腺癌开启了内分泌联合靶向治疗的先河，将内分泌治疗的地位推动到了前所未有的新高度，强力铸就了患者的治愈新希望。五年以来，哌柏西利历经真实世界的风雨考验，与广大中国患者携手相伴，历久弥坚。在可预见的未来，随着乳腺学科不断发展，HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局或将再次经历“风云演变”，然而，无论如何深入探索，内分泌治疗+CDK4/6抑制剂的治疗地位依然稳如泰山，始终扮演着HR+/HER2-乳腺癌“中流砥柱”的角色。期待随着哌柏西利纳入医保目录，为我国更多乳腺癌患者带来福祉

材料审批编号：PP-IBR-CHN-1291

到期日：2024-3-30

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-Polin