首页 > 文章详情

【吉聚实例派｜第7期】长期获益，阿伐替尼为术后高危的复发GIST患者提供治疗新希望

2023年03月22日

病例来源：吉林大学第一医院李伟教授

PDGFRA D842V突变在胃肠道间质瘤（GIST）中发生率为5%~10%^[1]，对于携带该突变的GIST患者，伊马替尼等传统Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）易产生原发性耐药^[2]，疗效不佳。新型的I型TKI阿伐替尼可精准靶向并高效抑制PDGFRA D842V突变，是携带该突变GIST患者的治疗首选。本次分享的1例携带PDGFRA D842V突变的GIST患者，在疾病复发后接受了阿伐替尼治疗，迄今已获得超过48个月的疾病控制。

病例介绍

基本情况

患者男性，61岁。2019年因胃间质瘤于外院接受手术治疗，肿瘤组织有破裂。术后病理：灰红淡褐碎组织，大小9cm×6cm×4cm，梭形细胞和上皮样细胞混合型，核分裂象计数为3个/50HPF，NIH分级高危险度。免疫组化：CD117（+），Dog-1（+），CD34（+），Ki-67（2%+），S-100（-），SMA（灶状+），Desmin（-）。分子病理检测：PDGFRA基因外显子18（Exon 8）突变[NM_006206：c.2525A>T(p.D842V)]。因该突变类型对伊马替尼原发耐药，未行辅助治疗。术后第一年每三个月规律复查，第二年开始每半年复查一次。

疾病复发后的治疗

2021年1月复查显示疾病复发，腹部CT检查提示盆腔内不规则团块影，大小约为8.5cm×6.2cm，增强扫描见轻度强化，与邻近肠管分界不清。升结肠周围、肠间隙、腹膜（包括盆底腹膜）、左侧前腹壁肌层内可见多发结节状、团块状软组织密度影，明显不均匀强化。

图片1.png

2021年1月腹部CT检查

经MDT讨论，患者为术后复发且多发转移，无法手术，建议口服阿伐替尼治疗。患者于2021年2月开始接受阿伐替尼300mg QD治疗，2021年3月复查腹部CT提示肿瘤出现缩小。因服药期间出现记忆力减退、白发增多和2级水肿（眶周水肿），阿伐替尼减量为200mg QD，并口服呋塞米和螺内酯，水肿症状有所缓解，继续坚持用药。2021年5月腹部CT检查提示肝内多发小低密度影，部分为囊肿，但部分病变较前片为新灶，多处腹膜及盆腔肠系膜区，左侧前腹壁肌层见多发结节状密度影，大小约为0.4cm×3.8cm，轻度强化。

图片2.png

2021年5月腹部CT检查结果（上）与2021年1月检查结果（下）

经第二次MDT讨论，针对肝脏新发病灶，考虑不除外之前部分肝内存在微小转移，腹部CT不能够精确检测，但是经治疗后微小转移灶出现囊性变，CT值明显降低。腹腔内病灶明显缩小，最大直径由8.5cm缩小至3.8cm，考虑部分缓解（PR），建议继续规律口服阿伐替尼200mg QD治疗。

图片3.png

2021年5月疑似肝囊肿腹部CT检查结果（上）与2021-1-15检查结果（下）

2021年8月复查显示1级水肿，饮食调整，无需干预。腹部CT检查提示肝内多发小低密度影，部分为囊肿，较2021年5月相仿，多处腹膜及盆腔肠系膜区，左侧前腹壁肌层见多发结节状密度影，大小为0.4cm~3.0cm，较前片部分体积略变小，最大由3.8cm缩小至3.0cm，考虑疾病稳定（SD），继续用药。

图片4.png

2021年8月腹部CT检查

2021年8月后患者于当地医院行腹部CT平扫检查均未见腹腔肿瘤，肝脏左叶可见低密度结节影，较大5mm，小囊肿不除外，考虑疾病稳定（SD）。

2022年4月患者出现一侧肢体活动障碍，入院诊断为脑梗死（具体部位不详）。经治疗后好转，无后遗症残留（尚不明确是否与不良反应有关）。同时因经济原因，自行减量为阿伐替尼100mg QD。2022年11月仍于当地医院行腹部CT检查，腹部CT平扫检查仍未见腹腔肿瘤，肝脏左叶可见低密度结节影，较大5mm，小囊肿不除外，较前相仿。患者持续接受阿伐替尼治疗至今。

专家点评

李伟

副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

吉林大学第一医院普通外科中心胃结直肠外科副主任医师，医学博士，硕士研究生导师
美国Mount Sinai医学院病理学系分子病理实验室访问学者
中国医师协会外科医师分会微创外科委员会青年委员
中国医师协会内镜医师分会腹腔镜外科专委会青年委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会MDT学组组员
中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品应用委员会创伤/危重症营养学组委员
东北三省肠外肠内营养支持专业委员会委员
吉林省化学会医学化学交叉委员会委员
中国普通外科青年学者攀登计划成员
中华消化外科杂志第二届菁英荟委员
日本胃癌协会（JGCA）会员

该患者携带的PDGFRA外显子18 D842V突变可影响激酶结构域中活化环的调控功能，导致构象平衡偏向活性构象方向速度增加，不利于伊马替尼等Ⅱ型TKI的结合，从而产生原发性耐药^[3]。华中科技大学同济医学院附属协和医院发起的一项多中心观察性研究对PDGFRA突变GIST的临床病理特征进行分析，发现D842V突变、非胃来源、Ki-67>5%是影响患者预后的独立危险因素^[4]。此外，复旦大学附属中山医院的一项回顾性研究发现，高危PDGFRA突变GIST患者预后显著更差，此外D842V突变和CD34表达阴性是不良预后因素^[5]。该患者在首次术后判为NIH高危类型，因原发耐药并未接受伊马替尼辅助治疗，患者最终在手术后2年内疾病复发。
近年获批上市的阿伐替尼是首个与激酶活性构象高效结合的I型TKI，可精准靶向且高效抑制PDGFRA/KIT活化环突变^[6]。在Navigator研究中，阿伐替尼对PDGFRA外显子18突变的GIST表现出强效缓解，PDGFRA外显子18突变的整体人群ORR达86%，一线治疗ORR达100%^[7]。中位随访27.5个月时，D842V突变人群的ORR高达91%，临床获益率（CBR）达到98%，中位缓解持续时间（DOR）达到27.6个月，中位无进展生存期（PFS）达到34.0个月^[1]，显著优于既往研究中伊马替尼2.8个月的中位PFS数据^[8]。对于携带该类突变的GIST患者，阿伐替尼是国内外权威指南一致推荐的标准治疗药物^[9,10]。该患者在接受阿伐替尼治疗后获得了快速、深度的疾病缓解，治疗3个月后腹腔内病灶明显缩小，肿瘤最大直径自8.5cm缩小至3.8cm，达到PR，迄今已在阿伐替尼的治疗中获益超过2年。
TKI治疗过程中常见各种不良反应，因此不良反应的管理对于GIST患者同样重要。该患者在接受阿伐替尼治疗过程中出现的不良反应包括水肿和认知影响。水肿是TKI治疗过程中常见的不良反应，大部分为轻度，其发生机制尚不明确。眼睑水肿通常不需要特殊治疗，《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识（2022版）》推荐进行定期监测，仔细评估体质量状况，必要时用利尿剂进行支持治疗，若有效则无需对TKI减量或停药^[11]。认知影响是阿伐替尼治疗中需特别关注的不良反应，相关研究中发生的认知影响主要为1级^[12]，不影响日常生活活动，且研究显示认知影响与阿伐替尼累积剂量无相关性^[1]，早期剂量调整可能有助于阿伐替尼治疗患者≥2级认知影响的管理^[13]。该患者在出现2级水肿和认知影响后进行了阿伐替尼减量，并接受呋塞米和螺内酯的对症治疗，不良反应得到有效缓解，无需后续干预。
鉴于在PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）GIST患者中展现出的可观疗效和安全性，阿伐替尼成为国内首个根据特定基因类型获批用于GIST治疗的靶向治疗药物。期待阿伐替尼未来能够为更多具有该原发性耐药突变的GIST患者提供新的治疗希望。

参考文献

1. Jones RL, et al. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142.
2. Gramza AW, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 15;15(24):7510-7518.
3. Klug LR, et al. Pharmacol Ther. 2018 Nov;191:123-134.
4. Peng Zhang, et al. Adv Ther. 2022 Jun;39(6):2920-2931.
5. Wen Huang, et al. Pathol Res Pract. 2022 Nov;239:154138.
6. Erica K Evans, et al. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414):eaao1690.
7. Michael C, et al. ASCO 2019, Abstract 11022
8. Cassier PA, et al. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4458-64.
9. CSCO胃肠间质瘤诊疗指南 2022.
10. NCCN Guidelines^®:Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs) (2022.v2).
11. 中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会. [J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(8): 997-1013.
12. 阿伐替尼片说明书, 核准日期：2021年03月30日.
13. Yoon-Koo Kang, et al. Oncologist. 2021 Apr;26(4):e622-e631.

责任编辑：Marie
排版编辑：Mia

领新版指南，先人一步>>

查看详情

2023年03月23日

童瑞敏

扬中市人民医院 | 中医科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2023年03月22日

罗双

广西中医药大学附属瑞康医院 | 肿瘤内科

胃肠道间质瘤的治疗效果。

2023年03月22日

陈翔

广州中医药大学深圳医院 | 肿瘤科

PDGFRA D842V突变在胃肠道间质瘤（GIST）中发生率为5%~10%[1]，对于携带该突变的GIST患者，伊马替尼等传统Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）易产生原发性耐药[2]，疗效不佳。新型的I型TKI阿伐替尼可精准靶向并高效抑制PDGFRA D842V突变，是携带该突变GIST患者的治疗首选。