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李曼教授精品课程—“半月曼谈”第十八期！晚期乳腺癌诊疗过程中出现分子分型变化，如何考量，如何治疗？

2022年12月05日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

医路曼话，百家畅谈。12月06日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第十八期如期举行。

“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。

本期12月06日17:00的精品云课堂可谓名家齐聚，邀请了辽宁省肿瘤医院孙涛教授担任特邀顾问，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院庞慧教授担任指导嘉宾。

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课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”栏目开设的主旨，并由大连医科大学附属第二医院李曼教授和孙思文博士进行病例分享和讨论，各位专家教授针对相关议题各抒己见，开展深入对话。

畅叙医情——病例分享

随后，在“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院孙思文博士为大家分享了一例乳腺癌术后骨转移、淋巴结转移的病例，该病例在诊疗过程中出现了分子分型的变化。专家们围绕治疗方案的选择、骨转移病灶的处理等问题进行了探讨。

病例资料

基本情况：

患者，女，35岁，既往月经顾虑，无特殊既往病史及家族史。

现病史：

患者因“右乳肿物”于2016年9月5日，于外院行右乳癌简化根治术＋前哨淋巴结活检术。术后病理提示浸润性乳腺癌，2级，大小2cm*1.5cm，前哨淋巴结0/9，分期为T1N0M0。免疫组化提示雌激素受体（ER）（2+ >60%）、孕激素受体（PR）（2+ 40%～50%）、雄激素受体（AR）（1+约50%）、HER2（1+）、Ki67（2+，>70%）、EGFR（－）、CK5/6（－）、P53（－）。术后未行放化疗，口服他莫昔芬半年后自行停药。

患者于2019年2月，因“周身疼痛”就诊于大连医科大学乳腺肿瘤科，ECT提示全身骨骼多发异常放射性浓聚、增强，考虑为恶性肿瘤全身多发骨转移（图1），胸部CT提示胸椎多发溶骨性骨质破坏，脑、肺、腹未见异常。

图1: ECT检查结果

颈部超声提示左右颈部肿大淋巴结，右腋下肿大淋巴结，进行穿刺之后，穿刺细胞学检查提示可见癌细胞。

胸11锥体穿刺活检提示腺癌，符合非特殊性浸润性乳腺癌转移，ER（40%弱＋）、PR（－）、HER2（1+）、Ki67（80%＋）（图2）。

图2:胸11椎体穿刺活检

诊断：

右乳癌术后双侧颈部、右腋下淋巴结转移骨转移无疾病生存［（DFS）达29个月］

一线治疗方案：

来曲唑＋卵巢功能抑制（OFS）＋双膦酸盐

疗效评价：

治疗4个月后，骨达到非完全缓解（nonCR）／非进展（nonPD）（图3）

颈部淋巴结和右腋下淋巴结均达到nonCR／nonPD（图4、5）、

图3:一线治疗后骨转移改变

图4:一线治疗后颈部淋巴结改变

图5:一线治疗后右腋下淋巴结改变

2020年3月，患者再次出现周身疼痛，ECT提示全身多发骨转移（图6），CT提示新发多处溶骨性骨质破坏。颈部超声提示右颈部肿大淋巴结较前增多、增大。右颈部淋巴结活检提示腺癌，ER（80%中等强度＋）、PR（40%弱－中等）、HER2（3+）、Ki67（40%＋）。

图6: ECT提示全身多发骨转移

二线治疗方案：

曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋卡培他滨、双侧卵巢切除、双膦酸盐

疗效评价：

疗效评价：治疗4个周期之后，骨转移病灶达到nonCR／nonPD（图7），骨痛症状减轻；颈部淋巴结达到完全缓解（CR）（图8）；

图7: 骨转移变化情况

图8:颈部淋巴结情况

患者于2022年2月出现周身疼痛加重的情况，主要为胸腰部、右下肢疼痛，ECT提示骨转移病灶增多、扩大（图9），CT提示新发多处溶骨性骨质破坏（图10）。颈部和腋窝超声检查未见异常肿大淋巴结。

图9:ECT检查结果

图10：CT检查结果

三线治疗方案：

吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇、双膦酸盐，同时对于疼痛部位（胸椎、腰椎、股骨）放疗。

疗效评价：

治疗6个周期之后，骨转移病灶达到nonCR／nonPD（图11）；

图11: 骨转移病灶变化

维持治疗方案：

吡咯替尼＋依西美坦

疗效评价：

目前维持治疗4个月，病情稳定。

问题讨论
1）骨病灶活检是否存在局限性，ER、PR可能发生丢失，HER2表达为何会发生转变？
2）二线治疗方案是什么？靶向联合化疗or内分泌治疗？
3）患者为三阳性乳腺癌，仅有骨转移，三线治疗方案如何选择？

4）患者反复骨病灶进展，如果再次出现，下一步如何制定治疗方案？

集思广医—众专家各抒己见

在讨论环节中，樊英教授、晁腾飞教授、庞慧教授分别分享了自己的观点。

樊英教授：肿瘤在转移的过程中可能存在空间异质性的问题，使得淋巴结和骨骼的HER2检测结果可能存在不一致的情况。因此，不用用淋巴结HER2阳性结果质疑骨骼HER2阴性结果。患者在二线治疗中的获益非常明显，PFS时间长达2年，因此，患者在三线治疗依旧还会考虑抗HER2治疗，个人会选择小分子TKI吡咯替尼进行治疗，只有在患者具有非常大的肿瘤负荷的情况下，才考虑小分子TKI联合曲妥珠单抗。个人认为全身治疗主要用于抗肿瘤的治疗，而同位素治疗尽管能够在短期内获得较好的疗效，但是，可能会给患者的骨髓功能造成较大影响，因此，同位素用于骨转移的治疗还需考量。与此同时，个人建议再次选择骨骼或者骨髓的穿刺活检，明确分子分型状态以及骨髓受侵情况。

樊英教授

晁腾飞教授：对于该例患者而言，出现HER2检测结果的变化，可能主要是由于肿瘤异质性所致。患者在一线治疗之后出现进展，更多考虑是继发性耐药，同时，由于患者的HER2转变为阳性，因此，在制定治疗策略时，在排除化疗禁忌症的情况下，建议给予抗HER2治疗联合化疗作为后续的治疗方案。目前，患者经过二线治疗已经切除了卵巢，抑制了雌激素的通路，而内分泌联合抗HER2治疗在系列研究中，尽管有无疾病进展生存（PFS）的获益，但是，都未有总生存（OS）的获益，这也是指南未予优先推荐的原因。由于患者在二线治疗取得了令人满意的疗效，因此，个人在三线治疗会保留曲妥珠单抗，同时，选择小分子TKI和适合的化疗方案。若患者能够接受静脉化疗，则可以选择紫杉醇一类的药物，如果不能接受静脉化疗，则可以考虑长春瑞滨，或者节拍化疗等。在进入维持治疗阶段之后，若有条件，依旧建议使用CDK4/6抑制剂。当然，CDK4/6抑制剂可能难以报销，需要告知患者知晓，签署知情同意。同位素治疗从长远而言，对于患者骨髓的影响非常大，因此，对于预计生存时间尚长的患者，不建议使用同位素治疗。当然，若有条件的情况下，再次活检也非常有必要，因为活检不光是探寻分子指标的变化，还可以探索具体的耐药机制，以便指导后续的治疗。

晁腾飞教授

庞慧教授：该例患者是由HR+/HER2－转变为了三阳性乳腺癌。三阳性乳腺癌是一个特殊类型的分型，因为该类乳腺癌的致癌机理是由两条通路所调控，所以，单纯的化疗或者靶向治疗疗效欠佳。当前，三阳性乳腺癌的循证医学证据偏少，虽然部分研究提示可以选择内分泌联合靶向治疗，但是，更多证据支持靶向联合化疗。基于该例患者的年纪偏轻，既往未曾化疗，因此，个人更偏向支持后续使用化疗联合靶向治疗。由于患者现在具有骨痛症状，而化疗相对能快速起效，所以，在三线治疗时可以考虑化疗的同时，联合小分子TKI，例如：吡咯替尼。若患者能够耐受静脉化疗，则优先考虑紫杉类药物，若不能接受静脉化疗，则口服长春瑞滨也是一个不错的选择。此外，针对患者的骨痛问题，或许可以更换一下骨治疗药物，例如：更换为地舒单抗。因为该药在诸多方面都优于双膦酸盐，能够给患者带来更多保障。个人认为，如果患者在维持治疗中吡咯替尼联合依西美坦毒副反应可耐受的情况下，或许可以加入同位素的放疗，兴许可能预防患者出现新发的骨病灶。

庞慧教授

名医点睛——孙涛教授一锤定音

孙涛教授：该病例最可圈可点之处就是在转移复发之后，进行了骨病灶的穿刺活检。当然，如果骨转移病灶侵犯了周围软组织，则取软组织进行免疫组化（IHC）检测即可，不再需要进行脱钙，而一旦所取组织为骨组织，则脱钙过程对于ER、PR、HER2都会有所影响。患者后续的淋巴结活检中呈现为HER2阳性，充分体现了肿瘤时间异质性的问题，这也是为何在患者出现复发转移之后，需要再次进行活检的原因。个人同意各位专家的意见，建议给予抗HER2联合化疗的方式进行后续治疗。在该例患者的三线治疗，究竟是选择抗HER2联合化疗还是联合内分泌治疗，主要根据患者的意愿，如果患者愿意接受静脉化疗，则可以选择吡咯替尼联合化疗，反之，则可以考虑尝试联合CDK4/6抑制剂＋内分泌治疗。此外，个人同意将唑来膦酸更改为地舒单抗或者班膦酸钠的冲击治疗。由于患者在维持治疗阶段肿瘤负荷已经不大，而且，CDK4/6抑制剂在该例患者治疗中属于超适应症适用，医保不报销，所以，需要与患者进行充分的沟通。若患者再次出现疾病进展，则可以考虑再次活检。可以了解耐药的分子机制以及是否存在旁路活化的情况，为后续选择治疗方案提供指导。

孙涛教授

以乳腺癌术后骨转移、淋巴结转移病例为例，专家们从前沿进展探讨、个人经验分享等各个维度，针对患者的诊断和最佳治疗方案发表了自己的真知灼见，相信未来也定会给大家的乳腺癌诊疗提供借鉴。“半月曼谈”更多精品课程即将呈现，精彩不断，欢迎关注！

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-金竹

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