关键词: 莫博赛替尼，NSCLC，EGFR 20号外显子插入突变，真实世界数据
研究背景
表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有致癌原性的跨膜蛋白，在被特定配体激活后，刺激细胞内酪氨酸激酶活性并引发下游信号传导。导致EGFR上调的突变与肿瘤相关，12-38%的肺腺癌（非小细胞肺癌的主要形式之一）中存在EGFR突变。EGFR20号外显子插入（EGFRex20ins）突变在EGFR突变NSCLC中约占4-12%，在所有NSCLC中发生率约2%。EGFRex20ins突变的NSCLC由于对经典EGFR TKI相对不敏感，在一些回顾性分析中ORR为0-10%，中位无进展生存期（PFS）为1-3个月，因此很难治疗。
莫博赛替尼是一种口服、不可逆的新型TKI，选择性靶向框架内EGFRex20ins突变。2021年一项1/2期开放标签、非随机临床研究已证明具有临床获益，独立评审委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月，中位PFS为7.3个月，中位总生存期（OS）为20.2个月。安全性是可控的，最常见的治疗相关不良事件是腹泻和皮疹。促使FDA加速批准的是一项多中心开放标签临床研究，莫博赛替尼的加权缓解率比标准治疗高近3倍。莫博赛替尼已被证实对常见和少见的激活突变具有活性，其脱靶活性有限，对EGFR ex20ins的效能是埃洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼的2-133倍。
研究方法
这是一项回顾性、非干预性、多中心的真实世界研究，旨在评估莫博赛替尼在接受160 mg QD单药治疗的EGFRex20ins患者中的疗效和安全性。数据收集基于患者记录。PET-CT或CT扫描用于测量全身反应，而脑部MRI用于检查颅内反应，作为随访的一部分。该回顾性数据分析的主要终点是客观缓解率（ORR），即研究者根据RECIST v1.1标准评估的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。
次要终点包括
由研究者评估确定的治疗相关不良事件（TRAE）；
疾病控制率（DCR），定义为CR、PR和疾病稳定（SD）患者的比例；
治疗的中位持续时间（mDoT），定义为第一次治疗与最后一次治疗或死亡之间的时间，无论死亡原因如何；
中位总生存（mOS）定义为转移性或晚期肿瘤诊断日期与死亡之间的时间。
研究结果
基线特征
回顾性分析了2017年5月至2022年6月期间16例经NGS组织检测的局部晚期或转移性NSCLC EGFRex20ins阳性患者的数据。其人口统计学、临床和病理特征以及突变亚型及其共突变列于表1和表2中。中位年龄为65岁（范围38.3-83.6）。更多患者为女性（75%）。56%的患者从不吸烟，而以前吸烟者的比例为37%，目前吸烟的比例为7%。总体而言，81%的患者表现出良好的（0至1）ECOG表现状态。在使用莫博赛替尼之前，50%的患者有脑转移。31.3%的患者一线接受莫博赛替尼治疗，50%的患者接受二线治疗，18.7%的患者接受三线治疗。
表1 莫博赛替尼给药前患者的人口学特征
表2 EGFRex20ins和其他共突变
疗效
疗效结果如图1所示，总体ORR为25%，4名患者（25%）为PR，未出现CR患者。无缓解患者4名（25%）表现为PD，8名（50%）表现为SD。总体DCR为75%，中位随访时间为11个月。图2显示了在靶病灶中从基线开始对莫博赛替尼的最佳反应；5名患者（31.3%）没有可测量的靶病灶。
图1 莫博赛替尼用于EGFR ex20ins患者的总体疗效
图2 从基线靶病灶使用莫博赛替尼之后的最佳反应
总人群的mDoT（Duration of treatment, DoT）为5.6个月，脑转移人群的DoT为 8.6个月（如图3A、B）。在缓解的患者中，二线治疗的mDoT为8.8个月（图3C）。值得注意的是，有或无脑转移的缓解患者中的mDoT分别为14.8和5.4个月（p=0.01），两者有显著的统计学差异（图3D）。
图3 DoT的Kaplan-Meier曲线；（A）在总人群中，（B）在脑转移人群中，（C）根据治疗线数的缓解患者，（D）脑转移的缓解患者。
安全性
表3列出了任何等级的TRAE。大多数TRAE的严重程度较低（≤2级）。腹泻是最常见的TRAE（n=9，52%），其中6例≤2级，其次是恶心（n=4，25%）、皮疹（n=2，12.5%）和肾衰竭（n=2，12.5%）。≥3级TRAE包括腹泻（n=3，19%）、恶心（n=1，6.3%）和肾功能衰竭（n=1，6.3%）。25%患者进行了剂量减量，主要是由于腹泻。
表3 在接受莫博赛替尼治疗的患者中发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）（N=16）。
讨论
本研究的数据显示，莫博赛替尼的疗效与EXCLAIM研究中独立评审委员会（IRC）报告的非常相似，ORR、DCR和mDoT分别为25%、75%和5.6个月，而EXCLAIM的含铂经治患者（PPP）队列分别为28%、78%和7.3个月。在本研究中，有缓解的患者中二线治疗的mDoT达到8.8个月，疗效和安全性结果与EXCLAIM相当。
在EXCLAIM和PPP队列中，所有患者在开始接受莫博赛替尼之前都需要接受脑部放疗。在38%（22/58）的PD患者和68%（17/25）基线脑转移的PD患者中，大脑是疾病进展的首个部位。在本研究中，8名患有脑疾病的患者没有颅内反应，基线有脑转移与无脑转移的患者mDoT变化很大，分别为14.8个月和5.4个月（p=0.01）。因此，莫博赛替尼的颅内活性似乎有限。这是一个潜在有价值的证据，可能有助于EGFRex20ins患者的治疗方案考量，因为EXCLAIM队列3专门针对可测量脑转移病灶的结果尚未披露。
然而应注意的是，在传统治疗（即含铂化疗和EGFR抑制剂）方案中，EGFRex20ins脑转移的NSCLC患者同样预后更差。因此，在几种不同的治疗方法下，脑转移似乎是患者的不良预后因素。因此，在脑转移患者中使用莫博赛替尼将需要联合放疗，以延长颅内PFS，这也是其他驱动基因阳性的NSCLC患者的一线标准治疗。同时，莫博赛替尼的ORR明显优于目前的治疗选择，如单药化疗和EGFR抑制剂，这两种药物在EGFR ex20ins经治患者的真实世界研究中均显示ORR为0-10%。
有趣的是，观察到的EGFRex20ins亚型反映了预期的亚型分子多样性，主要有两种常见的变体（ASV和SVD）。在本研究中，无论突变频率或位置如何，在所有EGFRex20ins突变亚型中都观察到了缓解，表明没有明确的基因型活性关系。Vasconcelos等人在16名患者中发现，EGFR-A763 Y764insFQEA突变对第一代、第二代和第三代EGFR-TKI以及莫博赛替尼和波齐替尼敏感。
此外，在我们的真实世界研究中，莫博赛替尼显示出可控的安全性和较低的停药率，主要低级别TRAE表现为腹泻、恶心和皮疹。在本研究中，33%的患者报告了3-4级TRAE。最常见的TRAE是腹泻，分别有37.5%出现1-2级腹泻和19%的患者出现3级腹泻。在PPP队列中，96%的患者至少经历了一次胃肠道毒性，腹泻是最常见的，93%发生腹泻的患者中22%为≥3级腹泻。腹泻导致11%的患者剂量减少，4%的患者停止治疗。
研究结论
莫博赛替尼是一种新型药物，对经治的EGFRex20ins阳性NSCLC患者疗效明显优于传统的治疗选择，如EGFR抑制剂或多西他赛等。没有脑转移的患者获益最大，mDoT 为14.8个月，表现出持久的效果，但是颅内活性有限。这一真实世界的证据支持了之前的1/2阶段发现，并强调了脑转移在治疗考虑时的潜在作用。同时热切期待针对脑转移的EXCLAIM队列3和一线EXCLAIM-2试验的结果，以及EGFRex20ins靶向药物的进一步开发。
Kian W, Christopoulos P, Remilah AA, Levison E, Dudnik E, Shalata W, Krayim B, Marei R, Yakobson A, Faehling M, Kahala D, Sara Granot ILevitas D, Peled N and Roisman LC (2022) Real-world efficacy and safety of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion-mutated lung cancer. Front.Oncol. 12:1010311. doi: 10.3389/fonc.2022.1010311.
审批编号：VV-MEDMAT-83162
审批日期：2023年3月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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