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注意！16：30前进行免疫治疗可显著延长晚期NSCLC生存时间，《Nature》发文阐述可能原因

2023年03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗已经是很多癌症患者不可或缺的一种治疗方案。一项发表在《Eur J Cancer》（IF=10.0）上的最新研究评估了每日免疫治疗时间对晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 生存期的影响，旨在探讨并为患者寻找更优的治疗方案。同时，《Nature》上发表的一篇基础研究揭示了出现这一现象的可能原因。

16：30前输注ICIs，可显著延长晚期NSCLC患者的生存时间

这是一项单中心、回顾性研究¹，旨在确定免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的输注时间是否可能影响晚期NSCLC 患者的生存时间。研究纳入了180例晚期NSCLC患者，这些患者在2016年1月2021年12月间使用ICIs单药治疗：分别为纳武利尤单抗、阿替利珠单抗或帕博利珠单抗，并且至少接受过4剂次免疫治疗。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

以16:30为界（16:30是根据免疫昼夜节律相关研究得出的时间点，代表晚上的开始²），研究者将这180名患者分为两组进行调查分析：

夜晚注射组：16:30后输注ICIs≥20%，共计65人（36.1%）；
白天注射组：16:30后输注ICIs＜20%，即16:30前输注ICIs≥80%，共计115人（63.9%）。

研究结果

中位随访时间为42.9个月 (95% CI: 37.5-49.4)。结果显示，在晚期NSCLC患者中，与夜晚注射组比较，白天注射组的中位PFS显著更长（4.9 vs 9.4个月，P=0.02）；与夜晚注射组比较，白天注射组的中位OS约为其2倍（14.0 vs 26.2个月），但无统计学差异（P=0.09）(图1）。

图1 左图：PFS；右图：OS

除了这项研究之外，2021年《柳叶刀·肿瘤学》也发表了一项在晚期黑色素瘤患者中评估ICIs输注时间对生存影响的研究²。研究显示，对于接受PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药/联合治疗的晚期黑色素瘤患者，相比于治疗期间80%以上的药量都在16：30前注射的患者，20%以上的药量在16：30前注射的患者死亡风险增加了1.04倍！

《Nature》解惑：树突状细胞和CD8+T细胞发挥昼夜节律抗肿瘤功能

2022年底，瑞士Christoph Scheiermann课题组在《Nature》上发表了一项研究³，研究者报道了昼夜节律对肿瘤免疫的重要调控作用。

1.肿瘤细胞的接种时间影响肿瘤生长速度
在这项研究中，研究团队首先在小鼠肿瘤模型中验证肿瘤细胞植入的初始时间是否会影响肿瘤的体积。结果发现，肿瘤大小受到移植细胞植入时间的影响，在深夜时接种会产生明显较大的肿瘤，而在下午晚些时候接种则产生较小的肿瘤（图2）。

图2 接种时间对肿瘤大小的影响
ZT1:早上;ZT5:中午;ZT9:下午;ZT13:晚上;ZT17:午夜;ZT21:凌晨

2.昼夜节律调控树突状细胞和T细胞发挥作用
为了检查肿瘤体积是否取决于肿瘤细胞植入的时间。研究小组随后用敲除免疫系统的小鼠重现该实验，发现肿瘤体积对植入时间的依赖性在这些小鼠中被消除，表明差异是由免疫系统介导的。

研究者从分子机制方面发现，树突状细胞（重要的抗原呈递细胞）和CD8+T细胞能够表达控制肿瘤大小的抗肿瘤功能（图3）。并且树突状细胞向肿瘤的引流淋巴结（dLN）进行有节奏的输送，可控制肿瘤对CD8+T细胞进行特异性昼夜节律反应，而这种昼夜性节律响应与共刺激分子CD80有关。

图3 树突状细胞对肿瘤植入具有节律性反应

3.免疫时间与树突状细胞节律相同，治疗效果更好
鉴于肿瘤免疫系统如此显著的节律性，研究团队进一步探索了昼夜节律对肿瘤免疫治疗疗效的影响。他们通过注射卵清蛋白作为疫苗来激活免疫系统，从而治疗表达卵清蛋白的B16-F10肿瘤，结果发现在ZT9注射卵清蛋白比在ZT21注射能更有效地抑制肿瘤生长。而根据文中所述机制表示，ZT9正是树突状细胞和CD8+T细胞功能最强的时刻。

由于这种昼夜节律特点，当与树突状细胞同步时能够表现更强的癌症免疫疗法功效。该研究从基础研究出发，系统性阐述了昼夜节律在肿瘤免疫中的重要调控作用。

参考文献

1.Adrien Rousseau,et al.Eur J Cancer. 2023 Mar;182:107-114.
2.David C Qian,et al.Lancet Oncol . 2021 Dec;22(12):1777-1786.
3.Wang C, et al. Nature. 2023 Feb;614(7946):136-143.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY