外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高度异质性疾病，亚型多，整体预后差，复发难治患者尤为如此，且患者普遍年龄较大，能够耐受的治疗选择有限。2022年第64届美国血液学会（ASH）年会关于复发难治PTCL的研究包括表观遗传学药物的联用或联合免疫检查点抑制剂、CD30抗体耦联药物（ADC）维布妥昔单抗联合化疗、靶向药物PI3K抑制剂及JAK1抑制剂等，为复发难治患者提供了更多选择与机会。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T淋巴细胞的异质性疾病，在亚洲国家发病率较高，占所有淋巴瘤的20%~30%。PTCL包含较多病理亚型，以外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、系统性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、滤泡辅助T细胞淋巴瘤（TFH-PTCL）等最为常见。除间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的ALCL外，PTCL整体预后差，尤其对于复发难治患者，传统挽救化疗联合自体或异基因造血干细胞移植有效率欠佳，尚需新药或新方法改善此类患者预后。现对2022年第64届美国血液学会（ASH）年会有关复发难治PTCL治疗进展进行介绍。
维布妥昔单抗（BV）
ECHELON-2研究奠定了BV在CD30阳性PTCL一线治疗的基础，BV单药在复发难治ALCL中也有显著疗效。BV联合其他药物，如苯达莫司汀治疗复发难治PTCL，完全缓解（CR）患者的中位持续应答时间（DOR）达15.4个月。
Tournilhac等报道了一项BV联合吉西他滨治疗复发难治PTCL的2期TOTAL研究。入组71例CD30阳性的复发难治PTCL，包括34例TFH-PTCL、14例ALK阴性ALCL。治疗分为4个周期的诱导治疗（GBVIP）及最多12个周期的3周方案BV维持治疗[BVMP，针对达CR或部分缓解（PR）但不适合移植的患者]。与单药吉西他滨总有效率（ORR）35%相比，联合BV后ORR进一步提高为46.5%，19.7%的患者达CR。中位随访26.5个月，中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）时间分别为4.5、12.9个月，有应答患者的DOR为15.8个月（10.4个月至未达到）。外周神经不良反应多发生在维持期（14/28），联合治疗耐受性尚可。研究发现尽管ALCL患者的结局更优，但在非ALCL患者尤其是TFH-PTCL中同样有效，分析发现基线血清CD30与应答和结局都有较强的相关性。表明BV联合化疗可能是有效的后线治疗选择，尤其对于无法行干细胞移植者。
表观遗传学药物
PTCL患者年龄较大，多见表观遗传调控异常，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等，常见TET2、DNMT3A、IDH2等基因突变。目前已有的表观遗传学调控药物包括去甲基化药物（HMA）（如阿扎胞苷、地西他滨）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）（如西达苯胺、罗米地辛等）。Liu等[6]报道的一项548例复发难治PTCL中国多中心真实世界回顾性研究显示，西达苯胺单药治疗的ORR为58.6%，西达苯胺联合治疗的ORR为72.3%。
HDACi
Agbedia等报道了一项帕博利珠单抗联合罗米地辛治疗复发难治PTCL的Ⅰ/Ⅱ期研究。Ⅰ期入组6例患者，Ⅱ期入组32例患者，最多完成35个周期的治疗。肿瘤组织程序性死亡受体配体1（PD-L1）的中位表达水平为7.5%（0~95%）。ORR为39.5%，中位随访33.5个月，中位PFS及OS时间分别为29.5、52.4个月。常见的3级以上不良反应为感染及血小板减少。虽有2例患者在治疗最初10 d内发生疾病超进展，但出现免疫相关不良事件（iRAE）的5例患者全部达CR。免疫联合HDACi的方案疾病控制时间长，与单药相比，显著改善了PFS和OS。
Xu等报道了一项西达苯胺联合泼尼松、环磷酰胺、沙利度胺（CPCT方案）治疗无法耐受标准化疗的复发难治PTCL的2期研究。入组的45例患者多为AITL及PTCL-NOS，其中51.1%为多线治疗后。ORR和CRR为71.1%及28.9%。中位随访56个月，中位PFS及OS时间为8.5、17.2个月，中位DOR为6个月，91.1%的患者有效时间超过3个月。最常见的不良反应为中性粒细胞减少（24.5%），无治疗相关死亡。提示全口服CPCT方案是一种耐受性良好且有效的治疗方法，尤其是对反复疾病进展患者，但还需更大样本量的进一步研究。
Li等报道了一项利妥昔单抗联合来那度胺和西达苯胺（RLC）方案治疗复发难治AITL的研究。研究入组14例患者，方案计划6个周期治疗。ORR和CRR为71.4%（10/14）及35.7%（5/14）。中位随访24.4个月，中位PFS及OS时间为6.3、7.5个月。常见不良反应为白细胞减少、贫血及血小板减少。从该研究结果看，RLC方案耐受性较好且能够获得较高的疾病控制率。
HMA
Dupuis等报道了一项口服阿扎胞苷单药治疗复发难治AITL的Ⅲ期研究。Oracle研究入组86例患者，包括AITL及TFH-PTCL，随机至口服阿扎胞苷组或研究者选择组（吉西他滨、苯达莫司汀或罗米地辛）。阿扎胞苷组中位PFS及OS时间为5.6、18.4个月，研究者选择组为2.8、10.3个月，差异无统计学意义。试验组的ORR及CRR均低于对照组，主要研究终点未达到，可能由于研究之初对PFS的预设不够合适，也与该研究样本量较小相关。但口服阿扎胞苷具有良好的安全性及使用便捷性，且OS有延长趋势，后续可尝试与其他药物联用。
既往罗米地辛联合口服阿扎胞苷在2期临床试验中显示出较高的疾病控制率，尤其在TFH-PTLC亚型中ORR达80%。Kalac等报道了一项罗米地辛联合皮下注射阿扎胞苷治疗复发难治PTCL的真实世界研究。入组26例患者主要为AITL和TFH-PTCL。ORR和CRR分别为73%和53%，中位OS时间未达到，中位PFS时间为13.3个月。血小板减少是罗米地辛减量或停药的主要原因。该研究表明皮下注射阿扎胞苷联合罗米地辛与口服阿扎胞苷给药具有相似的疗效，由于该研究为小样本真实世界研究，还需要更多经验。一项针对复发难治PTCL患者的罗米地辛联合口服阿扎胞苷对比研究者选择的2b期研究正在进行中。
Roberts等报道了一项表观遗传学调控药物联合免疫检查点抑制剂治疗复发难治PTCL及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的Ⅰb期研究。Emboden研究分为3个试验组：A组采用普拉曲沙联合帕博利珠单抗，C组采用地西他滨联合帕博利珠单抗，B组采用上述三药联合。入组15例患者，9例可评估患者中，1例CR（B组），2例PR（A、B组各1例），1例疾病稳定（SD）（C组）。剂量限制性毒性（DLT）事件主要是血小板减少、粒细胞减少等。该初步研究显示帕博利珠单抗联合表观遗传学药物对于多线治疗后的患者安全性尚可且疗效可期。
PI3K抑制剂
杜韦利西布（duvelisib，DUV）是口服PI3K-δ/γ抑制剂，临床前及1期研究显示其能有效抑制恶性T细胞的增殖，尤其是在PTCL中。Primo研究是一项DUV单药治疗复发难治PTCL的2期研究，Jacobsen等更新了该研究扩展阶段的初步疗及安全性数据。101例可评估患者的中位年龄67岁。独立委员会评估的ORR及CRR为49%和34%，多线治疗后（≥3线）患者ORR为49.1%。中位PFS及DOR为3.62、7.7个月。常见的3级以上不良反应为氨基转移酶升高、皮疹、腹泻及中性粒细胞减少。既往是否使用过BV或干细胞移植未影响疗效。对于复发难治患者DUV可能是有前景的选择之一。
Qiu等报道了另一项新型PI3K/δ选择性抑制剂林普利塞（linperlisib）在复发难治PTCL中的1b期研究。入组43例患者，84%的患者为原发耐药。ORR及CRR为60%和35%，疾病控制率达84%，中位应答时间为1.9个月。中位随访17个月，中位PFS时间及DOR为10、15个月。1年OS率77%，中位OS时间未达到。常见不良反应为血液学不良反应、血脂异常及氨基转移酶升高，8例患者因不耐受停药。林普利塞单药治疗安全性尚可，缓解率高，对于治疗选择有限的患者可以进行尝试。2期试验正在进行中。
JAK1抑制剂
JAK-STAT信号通路的异常活化也是PTCL重要的发病机制之一。Song等报道了一项特异性JAK1口服抑制剂戈利昔替尼（golidocitinib）（AZD4205）治疗复发难治PTCL的安全性及有效性研究。入组51例患者，35例为150 mg剂量组，16例为250 mg组。49例可评估患者中，ORR和CRR分别为42.9%及22.4%。常见不良事件为粒细胞减少、血小板减少及肺炎，通过临床干预或下调剂量可恢复。戈利昔替尼在不同的PTCL亚型中均展现出治疗前景，基线高pSTAT水平可能与临床获益相关，尚需大样本研究。
其他药物包括ITK抑制剂、CART30等也有小样本临床前研究报道。
综上，第64届ASH年会为复发难治PTCL提供了更多的药物治疗组合，包括表观遗传学药物的联用或者联合免疫检查点抑制剂、其他靶向单药或联合化疗等，均展现出良好的治疗前景，但仍需更大样本的研究进一步探索。
邓吉利, 张晨, 宋玉琴. 复发难治外周T细胞淋巴瘤治疗进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2023, 32(1) : 18-21. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20221230-00365.
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