对于胆道恶性肿瘤（BTC）而言，常规行肿瘤组织活检或液体活检识别可操作的体细胞突变，可使高达50%的BTC患者从中获益；然而，靶向治疗耐药是常见问题，亟待开发更为有效的药物、联合或序贯治疗策略。2023年2月，美国临床肿瘤学会每日新闻（ASCO Daily News）发布了一篇“胆道恶性肿瘤的靶点及耐药机制”的报道，三位深耕BTC领域的学者针对这一话题进行讨论1。
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专家简历
加拿大玛格丽特公主癌症中心内科肿瘤学家，多伦多大学医学教授
爱尔兰戈尔韦国立医学学士，爱尔兰皇家外科学院医学博士，玛格丽特公主癌症中心进修医生
都柏林三一圣詹姆斯癌症研究所副教授和内科肿瘤学家，加拿大玛格丽特公主癌症中心客座研究员
BTC治疗现状
胆道恶性肿瘤（BTC）按照解剖学位置可分为胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。通过多组学综合分析可见，BTC的每种亚型具有其独特的基因型和肿瘤微环境。
iCCA发病率逐年增加，一定程度上归因于诊断技术的改进。iCCA人群中基因改变的可操作性最强，外周小导管型iCCA（iCCApps）*人群尤甚。可操作的基因改变包括IDH1突变、FGFR2融合及其他不可知的生物标志物。与肝门周围大导管型iCCA（iCCAphl）相比，iCCApps往往预后更佳，其突变谱类似于肝外CCA(eCCA)，即主要为TP53失活突变和KRAS突变。
世界卫生组织和欧洲胆管癌研究网络认为，iCCA可分为两种主要的组织学不同亚型，包括肝门周围大导管型（iCCAphl）和外周小导管型（iCCApps）2。
图.可成药和已知耐药的BTC靶点
尽管BTC相关的探索性联合策略层出不穷，但近十年来，顺铂+吉西他滨仍然是一线标准治疗。
TOZAP-1试验结果显示，与顺铂+吉西他滨相比，度伐利尤单抗联合顺铂+吉西他滨可使患者中位总生存期（OS）延长1.3个月，2年生存率提升1倍有余3；基于此，该方案获得FDA批准作为BTC潜在治疗选择。
BTC的组织标本采集具有挑战性，而液体活检或循环肿瘤DNA（ctDNA）分析在肿瘤诊断领域前景明朗。
BTC的靶点
IDH1/2突变和FGFR2融合
基因分型驱动治疗是过去五年肿瘤治疗领域的最大进展之一，研究者主张对所有患者进行体细胞突变分析。已有3种FGFR2抑制剂和1种IDH1抑制剂获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗BTC。
IDH1突变在BTC中占15%-20%；R-2-羟基戊二酸(R2HG)是一种诱导免疫抑制性肿瘤微环境的致癌性代谢产物，IDH1突变会诱导R2HG的产生。R2HG亦可诱导产生BRCA表型，提示DNA损伤反应剂有致癌的可能性。针对IDH1/2突变，药物开发大多集中在IDH1/2抑制剂及组合策略。
ClarIDHy试验表明，在187例既往接受过1-2线治疗的iCCA患者中，使用IDH1抑制剂艾伏尼布延长无进展生存期1.3个月（P＜0.001）；同时，尽管有交叉用药，经调整后该类患者的生活质量得到改善4。然而，艾伏尼布在iCCA中发挥细胞抑制作用，客观缓解率（ORR）为2%，具有早期耐药风险。
2013年，FGFR2融合首次被提及，截止2022年9月，已有3种FGFR抑制剂获FDA批准，即培米替尼、infigratinib和futibatinib。前两种为靶向FGFR1-3的选择性可逆FGFR2抑制剂，但对FGFR4的活性较弱；futibatinib为靶向FGFR1-4的不可逆性FGFR抑制剂。
FGFR2融合与KRAS/BRAF突变相互排斥，但可与IDH1突变同时发生。FGFR2融合患者的ORR为20%-40%，中位PFS为5-9个月（表1）。
表1.FDA批准的二线治疗药物
上述药物的不良反应高磷酸盐血症、掌跖综合征、指甲变化、轻度胃肠道不适和眼部并发症。与其他实体瘤类似，酪氨酸激酶抑制剂出现原发或继发性耐药很常见。
2022年欧洲内科肿瘤学（ESMO）大会上公布了REFOCUS研究：接受高选择性不可逆FGFR抑制剂RLY-4008治疗的17例患者ORR为88%；该研究预计针对FGFR2融合及耐药机制进行深入探究5。
表2.正在进行的生物标志物驱动的2期及3期试验
HER2
约10%的eCCA及15%的GBC患者HER2扩增或过表达。鉴于eCCA/GBC中缺乏可操作的基因改变，HER2靶点至关重要。
HER2靶向治疗在BTC的探索亦是如火如荼。既往MyPathway试验显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗后患者的ORR为23%；1期试验显示，双特异性HER2靶向抗体zanidatamab治疗后患者ORR可达47%，2期试验HERIZON-BTC-01已完成注册；HERB试验显示，德曲妥珠单抗(T-DXd）在BTC中显示出36.4%的ORR。
肿瘤未知（Tumor-agnostic）的生物标志物
在精准治疗时代，实体瘤中已有许多基于生物标志物获批的药物。
ROAR试验探究了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变的BTC中的疗效，结果显示，患者ORR可达51%，PFS为9个月6；基于此，FDA批准该方案用于BRAF V600E突变的实体瘤患者。微卫星不稳定（MSI）/高肿瘤突变负荷（TMB＞10mut/Mb）不到BTC的5%，或是程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂治疗的潜在适应症。NTRK融合和RET融合亦是实体瘤的生物标志物，FDA相应批准了拉罗替尼、恩曲替尼和赛普替尼。
其他预测性生物标志物
既往，在BTC中还报道过ROS1/ALK融合和NRG1融合，这些突变已有相应疗法在探索。BRCA相关或同源重组缺陷型BTC并不常见，对于铂类或PARP抑制剂或较为敏感。KRAS G12C是较为少见的突变基因之一，靶向KRAS G12C药物adagrasib在胰腺癌和BTC靶向治疗中显示较有前景；除此之外，特异性RAS抑制剂和泛RAS（pan-RAS）抑制剂的研发也有所进展。
未来机遇
BTC被认为是“免疫冷肿瘤”，其治疗需依赖精准医学的生物标志物。
综合分析表明，无论是西方人群还是亚洲人群，炎症簇（ inflamed clusters ）普遍存在并可预测免疫检查点抑制剂的疗效。值得一提的是，GBC较iCCA更易引起炎症反应，且癌基因驱动的iCCA免疫细胞负荷更低。目前，多项免疫检查点抑制剂组合的BTC试验正在进行中。
在未来，甚至对于早期肿瘤患者，ctDNA指导下治疗的探索将更为广泛地开展；然而，ctDNA检测的技术平台重要性不容忽视。更值得注意的是，ctDNA检测可随着时间的推移持续进行，也可根据耐药性及时调整治疗策略或进行序贯治疗。
1.https://dailynews.ascopubs.org/do/targets-and-resistance-mechanisms-biliary-tract-cancers?expanded=undefined
2.Song, G., Shi, Y., Meng, L. et al. Single-cell transcriptomic analysis suggests two molecularly distinct subtypes of intrahepatic cholangiocarcinoma. Nat Commun 13, 1642 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29164-0
3.Oh DY, Lee KH, Lee DW, et al. Gemcitabine and cisplatin plus durvalumab with or without tremelimumab in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(6):522-532. doi:10.1016/S2468-1253(22)00043-7
4.Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669–1677. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3836
5.Annals of oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869.10.1016/annonc/annonc1089
6.Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020;21(9):1234-1243. doi:10.1016/S1470-2045(20)30321-1
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