作者：Riesling
来源：肿瘤资讯
（一）EGFR－TKI治疗后的颅内进展
目前已经上市的EGFR-TKI，因为药物不能透过血脑屏障，因此，对颅内病灶控制欠佳，此外，很多EGFR-TKI耐药的患者多表现为颅内进展。对于这一类患者，既往的治疗尝试往往是全脑放疗（效果不佳）或者联合厄洛替尼／吉非替尼的脉冲治疗，患者预后较差。
Osimertinib （AZD9291）是专门针对T790M突变设计的三代EGFR-TKI，临床前模型显示该药同样能很好的穿过血脑屏障进入颅内；新药AZD3759是第一个专门设计的可以穿透血脑屏障的 EGFR-TKI。BLOOM I期研究旨在伴有脑或脑膜转移的EGFR突变型NSCLC患者中评估Osimertinib和AZD3759的安全性和疗效。两药特性和BLOOM研究设计如下。
1. Osimertinib （AZD9291）在脑膜转移（LM）NSCLC患者中的疗效探索（I期BLOOM研究更新报道）（摘要号9002）
脑膜转移在临床中一直比较棘手，NSCLC脑膜转移的发生率为3-5%，EGFR突变型NSCLC脑膜转移的发生率为9%。该Ⅰ期研究入组EGFR-TKI治疗进展后，脑脊液确诊的脑膜转移患者，采用Osimertinib 160 mg qd治疗。入组21例患者，7例患者有影像学确诊的肿瘤缩小，同时5例患者观察到神经症状改善，2例患者连续2次的脑脊液检测肿瘤细胞阴性。Osimertinib的毒副作用与既往报道相似。该研究将会拓展一个队列招募T790M阳性的脑膜转移患者。
2. AZD3759在伴有脑或脑膜转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者中的I期研究（摘要号9003）
EGFR突变的患者约44%会发生脑转移（BM）或脑膜转移（LM），这类患者通常预后较差。BLOOM I期研究是一个剂量爬坡试验，评估AZD3759用于 EGFR突变型NSCLC患者的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。研究设置了5个剂量组（从50 mg bid到500 mg bid）。入组29例患者，其中21例具有可测量BM病灶，11例患者有肿瘤缩小（3例确认的PR；3例未确认的PR），≥3级不良反应是皮疹、腹泻、皮肤瘙痒及痤疮。
＊ 点评
在靶向治疗时代，很多的患者会在TKI治疗过程中出现局部脑进展，而全身其他病灶仍然稳定，这时候通常会选择脑局部手段干预，同时继续服药。但这毕竟是治标不治本，局部脑进展的主要原因在于现有药物的颅内穿透性较差，颅内不能达到有效的药物浓度，因此，如果能设计出新型的药物，能够很好的穿过血脑屏障，则能从根本上解决问题。这个I期研究探索了两个新型EGFR-TKI对脑/脑膜病灶的疗效。初步的探索试验显示了较好的疗效，结果还是很鼓舞人心的。
（二）T790M继发耐药
EGFR-TKI继发耐药的患者约50%是由于T790M突变所致，第三代EGFR-TKI在克服T790M突变上有独特的优势。但前提是，我们必须对耐药后患者进行穿刺活检明确及耐药分子机制，从而选择治疗对策。在临床上，患者对再次标本的接受度不高，同时再次穿刺也存在一定风险。液体活检相对无创，操作便捷，逐渐成为临床关注的焦点。在本次大会上，研究者分享了两个采用液体活检进行EGFR突变检测的研究。
1.对接受Rociletinib（CO1686）治疗患者的组织、血浆和尿液进行EGFR突变检测（摘要号9001）
Rociletinib是针对包括T790M的突变开发的第三代EGFR－TKI 。研究者了入组TIGER-X研究（Rociletinib的1/2期研究）中接受Rociletinib治疗的EGFR突变耐药后的晚期NSCLC患者。分别采用therascreen法检测组织；BEAMing法检测血浆，Trovagene检测尿液标本中的EGFR突变状态。
以组织标本检测作为仅标本，血浆和尿液标本T790M检测的敏感度分别为80.9%（313/387）和81.1%（142/175）。采用组织，血浆和尿液3种样本检测到T790M突变的患者接受rociletinib治疗的ORR分别为33.9%、32.1%和36.7%，中位PFS分别为5.0、4.1和4.3个月。研究提示对于组织标本难以获取的患者，血浆甚至尿液中T790M检测阳性者同样可接受第3代EGFR-TKI治疗。
＊ 点评
在今年的ELCC会议上报道了也报道了另一个3代TKI Osimertinib血浆和组织T790M检测的结果。AURA I期研究后续分析中提示，一线EGFR－TKIs耐药的T790M阳性（组织或血浆检测）患者接受osimertinib的治疗疗效显著优于T790M阴性患者。在当时的会议上，该研究的主要研究者Dr Geoffrey Oxnard评论道，这一研究告诉我们，目前已经可以通过外周血有效的检测患者T790M突变状态。然而，血浆活检目前还存在假阴性的可能，敏感度有待提高。可以将血浆T790M检测作为初筛手段，当患者血浆T790M阳性时，说明可以从osimertinib治疗中获益；而阴性时，还需要组织活检进一步证实。（即下图的创新模式）。另外，需要注意的是，目前这些研究虽然确立可以采用血浆或尿液ctDNA检测来检测患者的EGFR突变状态，但现在的研究多为临床试验的回顾性分析，很难反应真实的临床实践，我们现在需要更多的真实世界的研究来证实血浆（或尿液）EGFR检测在临床的可行性。
2. Rociletinib耐药机制的个体间和个体内异质性（摘要号9000）
靶向时代，肿瘤异质性的现象被广泛提及，无论是在临床疗效（如同一患者不同部位转移灶对靶向药物表现出mixed-response）抑或组织突变检测（不同肿瘤病灶可能存在耐药机制上的差异）上，我们确实看到了个体内和不同个体之间存在肿瘤异质性。液体活检相比于单一部位的组织穿刺活检，更能反映全身的肿瘤全貌，这也是液体活检相比于组织活检的优势。在本研究中，对入组TIGER-X和TIGER-2临床研究的43例T790M阳性NSCLC患者的血浆ctDNA进行深度测序（CAPP-Seq），探寻3代TKI rociletinib的耐药机制的。研究者发现rociletinib耐药患者存在高度的异质性（涉及旁路激活和9个癌基因的激活；21%的患者发现多重耐药机制，MET基因拷贝数的增加是rociletinib最常见的耐药机制）。在本研究中也发现1例患者有C797S突变（既往报道的osimertinib的耐药机制），此外还发现了3代EGFR-TKI的一个新的可能耐药位点EGFR L798I，不过需要更多的病例进一步的验证。本研究提示，液体活检可以作为探寻耐药机制的重要材料，同时，因为耐药机制的异质性，液体活检更能体现其优势。
＊ 点评：
EGFR突变患者的管理可以说是代表着研究者对肿瘤靶向治疗的一步步探索。遵循着“发现突变－用药－耐药－检测耐药机制－克服耐药－再耐药－再检测耐药机制－再克服耐药。。。”对3代TKI耐药机制的研究，一方面有助于为后续新的药物研发提供依据，同时也让我们逐步明确肿瘤发展的生物学演化历程。去年关于osimertinib耐药机制，取得了一些进展，如发现C797S，HER2扩增，MET扩增，BRAF V6006突变。3代TKI的耐药机制也遵循着1代药物耐药的规律，如点突变，旁路的激活等，但仍需要更多样本的研究，为后续克服耐药做准备。附osimertinib耐药机制研究。
（三）埃克替尼进军1线（摘要号9041）
来自中国的Ⅲ期临床研究CONVINCE，在EGFR敏感突变型晚期NSCLC一线治疗上进行了埃克替尼与培美曲塞/顺铂序贯培美曲塞维持治疗的对比。入组了296患者，随机1:1分配至两组，研究结果显示，埃克替尼对比化疗，可以显著延长患者的中位PFS（ 296天 vs 219天；HR=0.67；95% CI 0.49-0.90, p = 0.008）。同时，埃克替尼组取得了更高的ORR，且耐受性更好。
＊点评
埃克替尼是我国自主研发的第1代EGFR-TKI, CONVINCE研究达到了预期的研究终点，为埃克替尼一线治疗EGFR突变型NSCLC提供了循证医学证据。主要研究者中国医学科学院石远凯教授谈到，“既往临床试验都是选择三代含铂两药方案作为对照，而且没有任何一个试验是把维持治疗作为对照研究的，本研究设计的亮点是选择了培美曲塞诱导加维持这一非鳞癌最强的化疗方案作为对照组，CONVINCE试验的重要新意实际上是选择了目前化疗疗效最好、毒副反应最轻的药物和治疗模式来对比试验药物埃克替尼的疗效和安全性，这是全世界首创的研究设计”。从研究结果，一线埃克替尼治疗的mPFS约为10个月，似乎比现有的其他一代EGFR-TKI稍差（11个月左右的mPFS）。但该药的一线证据还是非常有意义的，病人有了更多的治疗选择，且埃克替尼价格上相对更能耐受，对经济欠发达地区的患者而言，也算是一个好的福利。
（四）后起之秀——其他的3代EGFR-TKI（摘要号9044、9050、9055）
在本次的会议上，还报道了一些正在进行早期临床研发的其他3代EGFR-TKI EGF816、ASP8273和BI1482694。EGF816的I期研究入组了T790M阳性患者，ORR为44%（56/127），mPFS为9.2m。ASP8273报道的为I－II期研究结果，入组了既往EGFR-TKI耐药后的患者，ORR为35.6%（16/45），ASP8273 300mg即两组患者的mPFS为6.7m，T790M阳性患者接受ASP8273 300mg治疗的mPFS也为6.7m。BI1482694的I－II期研究入组了EGFR-TKI耐药后 T790M阳性的患者，ORR为56%（40/71），mPFS为7.0m。
（五）Capmatinib（INC280）联合吉非替尼克服cMET通路活化导致的EGFR－TKI耐药（摘要号9020）
这是有国内肺癌领域领军人物吴一龙教授牵头的Ⅱ期研究结果，在2014年的ASCO大会上，吴教授报道了INC280联合吉非替尼用于EGFR－TKI耐药后EGFR突变合并MET阳性晚期NSCLC的Ⅰb期研究结果。本次大会报道了该药的II期研究结果。EGFR-TKI继发耐药后未检测到T790M突变的患者，若肿瘤组织MET蛋白高表达且MET基因扩增（ IHC++／+++且基因拷贝数（GCN）≥5）被定义为MET阳性。这类患者其EGFR-TKI耐药是由于cMET旁路激活导致的，因此入组患者接受capmatinib 400 mg bid＋吉非替尼250 mg qd联合治疗。入组83例 EGFR突变（无T790M突变）伴MET阳性的NSCLC患者，患者的ORR为31%；对于MET GCN≥6的患者，ORR可达50%，疾病控制率（DCR）≥84%。该研究提示对于由cMET通路活化导致的EGFR－TKI耐药的患者，同时给予EGFR-TKI和MET抑制剂，可以取得很好的疗效，且本研究两个靶向药物联合，患者的耐受性好。吴教授也谈到，MET活化导致的EGFR-TKI耐药，患者的EGFR 通路仍然活跃，对于这类患者，若要克服耐药，需要采用EGFR-TKI联合MET通路抑制剂。本研究是吴教授为克服MET扩增导致的EGFR TKI获得性耐药的一次创新性尝试。目前在国内因为3代EGFR-TKI尚未上市，一代EGFR-TKI耐药的患者除了参加临床试验以外，二线常用的治疗策略为含铂双药或单药化疗±抗血管生成。该研究的主要参与者广东省人民医院杨衿记教授教授谈到，“该研究目前仅为单组Ⅱ期研究。如果能将capmatinib与吉非替尼联合治疗的疗效，与EGFR-TKI耐药后标准的含铂双药或单药化疗±抗血管生成治疗进行随机对照研究，结论会更具说服力。因此，目前正在进行的新一代MET抑制剂联合吉非替尼与化疗随机对照的Ⅱ期研究值得期待。”也就是说，从临床的角度来看，如果该治疗方式能在疗效上或患者耐受性上优于目前临床的标准二线方案，那么这一研究结果的临床适用性更强。
版权属良医汇肿瘤资讯App所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：良医汇肿瘤资讯App
责任编辑：king
苏公网安备32059002004080号
