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关键词：达拉非尼、曲美替尼、BRAF V600、晚期NSCLC、再挑战
1. 达拉非尼-曲美替尼联合治疗成功再挑战：在接受过化疗、靶向治疗和免疫治疗的晚期BRAF V600E突变型非小细胞肺癌患者中的病例报告[1]
Successful re-challenge of dabrafenib-trametinib combination therapy in advanced BRAFV600E-mutant non-small cell lung cancer after previous cytotoxic chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy: a case report
Yaran Xue, et al.（通讯作者：Chun Huang）
Ann Transl Med
IF =3.616
背景：v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)V600E突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者可从BRAF和丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂联合治疗中获益，但部分患者会出现耐药和疾病进展。黑色素瘤的临床前研究和病例研究表明，对BRAF抑制剂的获得性耐药可能是可逆的。然而，关于达拉非尼-曲美替尼再挑战治疗NSCLC复发的研究有限。
病例描述：患者，女，58岁，既往有吸烟史和高血压史，诊断为IV B期肺腺癌伴转移。对患者肺部肿瘤活检组织进行靶向二代测序(NGS)，发现存在BRAF V600E突变，等位基因频率(AF)为30.54%。患者接受化疗(一线)、达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗(二线)、免疫检查点抑制剂单药治疗(帕博利珠单抗，三线)，均获得部分缓解(PR)，共持续8个月。肺组织标本的第2次NGS分析显示存在BRAF V600E基因变异(AF =18.41%)，可能与BRAF/MEK抑制剂耐药有关。在随后的四线治疗中，患者再次挑战达拉非尼联合曲美替尼方案，并实现了第4次PR，持续了5个月。第3次NGS检测发现保持BRAF V600E变异(AF =0.39%)。患者的治疗方案转为帕博利珠单抗(第五线)，自2021年11月的最后一次随访，疾病在之后的6个月内保持稳定。在整个治疗过程中，患者未出现任何不良事件。
结论：我们的研究结果提示，对于既往接受过广泛治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者，再挑战达拉非尼联合曲美替尼和免疫检查点阻断疗法提供了另一种治疗选择。此外，BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者也从初始化疗、靶向治疗和免疫治疗中获得了长期的临床益处。
点评专家
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
主要专业方向为肺癌、食管癌、胸腺肿瘤、生殖细胞肿瘤及恶性胸膜间皮瘤等胸部恶性肿瘤综合性诊疗及耐药研究
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会肺癌组专家
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专委会常务委员
中国临床肿瘤学会临床研究专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
广东省抗癌协会CMUP专委会副主任委员
深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专委会后任主委
深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会副主任委员
癌性BRAF突变持续激活MAPK信号通路，且是不良的预后因子，肺腺癌中BRAF突变率为1.3-5.5%，50% 为BRAF V600[2]。临床研究表明BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的治疗方案能够显著延长BRAF 突变NSCLC 患者的生存期，且安全可控。全球注册研究（BRF113928）中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变NSCLC ORR达68%，中位PFS 14.6个月，中位OS 24.6个月，5年生存率达到22%[3-4]。2022年WCLC 公布了首个中国人群BRAF 突变NSCLC前瞻性临床研究结果，验证和补充了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600突变NSCLC患者的疗效和安全性数据，该研究结果显示，客观缓解率（ORR）为75%，安全性整体可控，整体不良反应与全球注册研究一致[5]。
近年来，靶向治疗再挑战可能成为患者在后线无高效方案可选时的挽救措施。靶向治疗再挑战的疗效受到多种因素的影响。 其一是首次靶向治疗的PFS对后续再挑战的影响，2022年最新发表的文献结果表明首次奥希替尼治疗PFS小于6个月，对后续再挑战是不利因素[6]。其二是再挑战与初次TKI 间隔时间，PFS 越长再挑战疗效可能越好；日本一项前瞻性阿法替尼再挑战的II期研究分析了两次TKI 之间的使用间隔时间是否影响疗效，以9.6个月为界限：对于两次EGFR TKI 间隔时间＞9.6 个月的患者，其再挑战的中位PFS 有延长趋势（5.4 vs 3.6），说明了中间穿插治疗时间可能是TKI 复敏的因素之一[7]。本案例中，初次达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS达 8个月，中间穿插三线免疫治疗PFS 是8个月，源于初次治疗以及两次靶向治疗中间穿插的免疫治疗的PFS较长， 达拉非尼联合曲美替尼四线再挑战还能够有5个月的PFS，甚至五线再穿插免疫还可以有较好的疗效。
EGFR TKI 开启NSCLC 靶向治疗再挑战的先河
靶向治疗再挑战目前报道比较多的是EGFR靶点，个案及临床研究都支持TKI 再挑战可以有效地用于多线治疗失败的患者。既往对TKI 治疗有效、穿插其他治疗后进展的患者，再次使用先前TKI疗效仍然有效。近期发表在Lung Cancer 上的一项研究回顾性分析了2016年-2018年4月日本使用奥希替尼的晚期NSCLC 患者，17例患者在一线使用奥希替尼耐药后，接受化疗治疗再次进展，后续用回奥希替尼治疗。既往中位治疗线数为5，初次使用奥希替尼再挑战的中位间隔时间为5.9个月。结果显示，15例可评估患者再挑战奥希替尼的ORR 为33%，DCR为73%，中位PFS为4.1个月，中位OS为9个月[8]。吴一龙教授团队开展了吉非替尼再挑战的前瞻性II期研究，纳入2014年-2016年中国7个中心的晚期NSCLC患者，均为一线吉非替尼及二线化疗进展后，三线再挑战吉非替尼的患者，共分析了43例患者，吉非替尼三线再挑战的DCR为69.8%, 中位PFS为4.4个月，中位OS为10.3个月。同时研究发现T790M可作为预测再挑战疗效的指标，T790M阴性患者再使用吉非替尼的获益更多[9]。
BRAF突变达拉非尼联合曲美替尼再挑战披荆斩棘
对比其他小分子激酶抑制剂的获得性耐药机制，BRAF抑制剂的耐药不是由BRAF激酶结构域新突变引起的，而是由MAPK通路上游(如上游激活NRAS突变)或下游(如MEK突变)的激活、或者 PI3K-Akt-mTOR通路激活引起的[10-11]。在黑色素瘤领域，有文章报道受体酪氨酸激酶如EGFR的过表达是对BRAF抑制剂耐药的已知机制。体外实验表明，黑素瘤细胞在对BRAF或MEK抑制剂产生耐药性后，可以获得EGFR的表达，并且在停止治疗时，这种过表达是可逆的。这些临床前研究为一些BRAF或MEK抑制剂耐药的患者在停止治疗足够长的时间后可以恢复对这些药物的敏感性提供了基础[12]。
本病例报道了在接受过化疗、靶向治疗和免疫治疗的晚期BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者中，达拉非尼联合曲美替尼成功再挑战的案例。近年来也有关于达拉非尼联合曲美替尼再挑战的研究，日本研究者在2020年发表一篇case report，该文章指出肺腺癌患者一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗6个月后进展，二三线接受化疗+帕博利珠单抗进展后，用达拉非尼联合曲美替尼再挑战仍获得PR，且随访6个月无进展[13]。另一项前瞻性MATCH-R研究探索BRAF抑制剂耐药机制，纳入了11例BRAF/MEK抑制剂耐药的患者，其中有1名患者在达拉非尼联合曲美替尼耐药后，先换用化疗再使用双靶挑战，取得了SD。还有1名患者在达拉非尼联合曲美替尼耐药后，先换用免疫治疗，再使用化疗序贯双靶，也获得了SD[14]。同时在黑色素瘤领域也有相关报道，2017年发表在Lancet Oncol 上的达拉非尼联合曲美替尼治疗经治BRAF V600黑色素瘤患者的II期临床研究，该研究中纳入25例先前经过BRAF抑制剂（联合或不联合MEK抑制剂）治疗失败的患者，停止治疗至少12周后，重启达拉非尼联合曲美替尼治疗， 6例(24%)之前使用达拉非尼联合曲美替尼治疗进展的患者再次重启双靶治疗获得了部分缓解，且不良反应可耐受[15]。达拉非尼联合曲美替尼再挑战为BRAF抑制剂耐药后的患者提供了一种潜在的新治疗选择。
达拉非尼联合曲美替尼再挑战的反应机制尚不明确。在BRAF突变转移性黑色素瘤中观察到，达拉非尼联合曲美替尼的获得性耐药可能在 “无药物”环境中是可逆的。因此，在化疗阶段既可以产生“无靶向药物”的环境，又能减少既往双靶治疗引发的异质性肿瘤细胞的数量，从而使患者对达拉非尼联合曲美替尼复敏。综上，治疗耐药后换用其他方案治疗一段时间，改变肿瘤细胞群的特征，将会出现再次对原先方案复敏的机会。靶向治疗再挑战的获益人群亦是临床探索重点，期待未来可以在精准指标下合理安排靶向用药选择及顺序，最大程度延长患者总生存。
2. NSCLC中的BRAF/MEK抑制剂：耐药机制以及如何克服 [16]
BRAF/MEK inhibition in NSCLC: mechanisms of resistance and how to overcome it.
Ioannis Tsamis, et al.
Clin Transl Oncol
IF = 3.340
摘要：针对致癌基因突变的靶向治疗改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式。在约4%的患者中检测到了BRAF基因突变，突变引起MAPK通路过度激活，从而导致失控的细胞增殖。抑制BRAF及其下游效应物MEK构成了一部分NSCLC患者的治疗策略，这种治疗策略有明确的临床获益。不幸的是，大多数患者会在1年内出现疾病进展。临床前和临床证据表明，耐药机制包括MAPK信号的恢复(由于上游或下游的改变而不受抑制)和旁路通路的激活，如PI3/AKT/mTOR通路。未来的研究应致力于破解癌细胞的致癌依赖机制，从而理解BRAF突变肿瘤的组织特异性机制，进而优化BRAF和MEK抑制进展后的治疗策略。
点评专家
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
美国MD Anderson癌症中心访问学者
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会常务委员、秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
BRAF是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的一部分，对调节细胞的生长、增殖和存活至关重要。BRAF基因已在多种肿瘤类型中被发现，其突变的频率因肿瘤类型而异，突变比例在黑色素瘤患者中约50%，未分化甲状腺癌（ATC）中约25%，在非小细胞肺癌中约4％[16-17]。研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置（V600E、V600K），导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）根据BRF113928这项临床试验的结果批准对携带BRAF V600突变的NSCLC患者进行BRAF/MEK双重抑制治疗。在BRF113928这项试验中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的ORR达64%，中位PFS为14.6个月，中位OS高达24.6个月，5年OS率为22%[3-4]。在中国的注册研究中，达拉非尼联合曲美替尼全线治疗的ORR为75%[5]，优于现有其他方案。基于此，2022年达拉非尼联合曲美替尼在中国获批用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC并于2023年进入医保目录。
目前，BRAF/MEK抑制剂已成为BRAF V600突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。但靶向治疗的耐药不可避免。在BRAF和MEK抑制的压力下，细胞主要通过MAPK通路的恢复或旁路通路的激活介导耐药。MAPK通路的再激活机制包括：(a) 上游RTKs(如EGFR, FGFR)的上调，RAS激活突变，(b) BRAF扩增和BRAF拼接变异体，以及(c)下游MEK和ERK突变。此外，PI3K/AKT/mTOR通路的激活也会发生，例如通过负性调节因子PTEN的失活突变。其他的耐药机制还包括CDK4的上调，丝氨酸生物合成途径的畸变，以及Hippo途径效应物YAP的激活[16]。
对于BRAF突变患者一线靶向治疗失败后的后续治疗，现有CSCO指南并无明确推荐。ESMO 指南或可作为参考，对于寡进展的患者可接受局部治疗并继续靶向治疗方案，对于广泛进展的患者可根据是否有吸烟史考虑免疫联合化疗方案[18]。随着对耐药机制的认识，研究者们也在探索克服耐药的方法。提出的策略包括:（a）抑制下游效应物ERK，如Ulixertinib是一种口服的ERK1/2抑制剂，它可阻断MAPK /ERK通路，目前在临床前研究和Ⅰ期研究中有观测到对接受BRAF和/或MEK抑制剂后疾病进展的黑色素瘤患者初步的疗效[19]；（b）联合其他靶向疗法抑制多个通路，如RAF抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗RAS或BRAF突变肿瘤，以及（c）联合免疫治疗药物。在BRAF V600E/ K突变晚期黑色素瘤中，帕博利珠单抗联合达拉非尼和曲美替尼相较于安慰剂联合双靶治疗组显著改善了PFS、DOR和OS，但TRAEs发生率更高[20]。靶向治疗联合免疫治疗（曲美替尼联合帕博利珠单抗）在NSCLC患者中的临床试验正在进行，我们期待其数据能够给临床带来新的启示。
3. 接受卡马替尼治疗的MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌脑转移患者的真实世界结果[21]
Real-world outcomes in non-small-cell lung cancer patients with MET Exon 14 skipping mutation and brain metastases treated with capmatinib
Paul K Paik, et al.（通讯作者：Ravi K Goyal）
Future Oncology
IF = 2.279
背景：评估在美国常规临床实践中接受卡马替尼(capmatinib)治疗的MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌脑转移(BM)患者的真实世界临床结果。
材料与方法：由肿瘤科医生负责，采用回顾性方法收集患者病历资料。符合条件的患者在确诊BM后，于2020年5月至2021年6月开始接受卡马替尼治疗。对卡马替尼在真实世界的客观缓解率(rwORR)和真实世界的无进展生存期(rwPFS)进行描述性分析。
结果：共纳入68例符合条件的患者。一线(1L)卡马替尼治疗组(55例)全身rwORR为90.9%，颅内rwORR为87.3%；中位全身rwPFS为14.1个月。在接受1L卡马替尼治疗且未接受过放疗的20例患者中，全身和颅内的rwORR均为85.0%；中位全身rwPFS为14.1个月。
结论：本研究显示在真实世界中，卡马替尼具有显著的全身和颅内疗效。研究结果与未接受过初次放疗的患者一致。
4. 索托拉西布与多西他赛用于先前接受过治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌：一项随机、开放标签3期临床试验[22]
Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial.
de Langen AJ, et al.（通讯作者：Paz-Ares L）
Lancet
IF = 202.731
背景：索托拉西布是GTPase蛋白KRASG12C的特异性不可逆抑制剂。本研究中我们比较了索托拉西布对比标准治疗对先前接受过其他药物治疗的KRASG12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性。
方法：我们在22个国家的148个中心进行了一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验。受试人群为既往接受过治疗的年龄大于18岁的KRASG12C突变晚期NSCLC患者，这些患者既往曾在以铂类为基础的化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展。主要排除标准包括新发或进展的未经治疗的脑病变、有症状的脑病变、检测出有获批治疗方法的其他驱动基因突变 (如EGFR或ALK)、先前使用多西他赛治疗(如果肿瘤在治疗结束后6个月内没有进展，则允许使用新辅助或辅助多西他赛治疗)、先前使用过KRASG12C抑制剂治疗、在研究开始的28天内进行过全身抗癌治疗，或在治疗开始后2周内进行治疗性或姑息性放射治疗。采用互动反应技术，以开放标签方式将患者随机分配(1:1)至口服索托拉西布(960 mg，每日1次)和静脉注射多西他赛(75 mg/m²，每3周1次)。随机化按患者既往治疗线数(1线 /2线 / ＞2线)、种族(亚洲人/非亚洲人)和中枢神经系统转移史(有/无)进行分层。治疗持续直至出现经独立审查中心确认的疾病进展、不耐受、开始另一种抗癌治疗、撤回同意、死亡(以先发生者为准)。主要终点为经盲态的独立审查中心确定的无进展生存期。该试验在ClinicalTrials.gov上的注册号为NCT04303780，目前已停止招募。
发现：在2020年6月4日至2021年4月26日期间，共345名患者被随机分配接受索托拉西布 (171例[50%])及多西他赛(174例[50%])治疗。索托拉西布组中169例(99%)患者、多西他赛组中151例(87%)患者至少接受了一剂治疗。在中位随访17.7个月(IQR 16.4 - 20.1)后，该研究达到了主要终点，即与多西他赛组相比，索托拉西布组的无进展生存期有统计学意义上的显著增加(中位无进展生存期为5.6个月[95% CI: 4.3-7.8] vs 4.5个月[3.0 - 5.7];HR: 0.66 [0.51-0.86];p = 0.0017)。索托拉西布耐受性良好，与多西他赛相比，3级及以上治疗相关不良反应 (56例[33%] vs 61例[40%])、严重的治疗相关不良事件(18例[11%] vs 34例[23%])更少。索托拉西布组中最常见的3级及以上治疗相关不良事件是腹泻(20例[12%])、丙氨酸转氨酶升高(13例[8%])和天冬氨酸转氨酶升高(9例[5%])。多西他赛组中最常见的3级及以上的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症(13例[9%])、疲劳(9例[6%])和中性粒细胞降低 (8例[5%])。
结论：与多西他赛相比，对于既往接受过其他抗癌药物的KRASG12C突变晚期NSCLC患者，索托拉西布显著提高了无进展生存期，并且具有更好的安全性。
5. 免疫检查点HLA-E：CD94-NKG2A介导循环肿瘤细胞逃避NK细胞监视【23】
Immune checkpoint HLA-E：CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance
Xiaowei Liu, et al.（通讯作者：Xuelei Ma）
Cancer Cell
IF = 38.585
摘要： 循环肿瘤细胞(CTCs)是原发恶性肿瘤脱落的细胞，是远处转移的“种子”。然而，CTCs如何逃避免疫监视尚不清楚。在本文中，我们在单细胞尺度上确定了人胰腺导管腺癌CTCs、原发灶和转移灶的转录组特征。体外和体内的细胞相互作用分析和功能研究表明，CTCs和自然杀伤(NK)细胞通过免疫检查点分子对HLA-E:CD94-NKG2A相互作用。通过阻断NKG2A或抑制HLA-E表达可增强NK介导的体外肿瘤细胞杀伤作用，防止体内肿瘤转移。机制研究表明，血小板源性RGS18通过AKT-GSK3b-CREB信号通路促进HLA-E的表达，而RGS18过表达促进胰腺肿瘤肝转移。总之，血小板来源的RGS18通过与免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A结合来保护CTCs免受NK介导的免疫监视。阻断抑制性信号可通过免疫清除CTCs来阻止体内肿瘤转移。
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