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【2023 ESMO GC】ATARI 研究首次表明ATR抑制剂ceralasertib在罕见妇瘤治疗中具有抗肿瘤活性

2023年02月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究发现，卵巢透明细胞癌 (clear cell carcinomas，CCC) 和癌肉瘤在内的罕见复发性妇瘤患者的临床结局较差，其治疗选择有限。ceralasertib 是一种新型口服活性ATR激酶抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤。

在2023年2月23日~24日召开的ESMO GC大会上，ATARI（ENGOT/GYN1/NCRI）研究报告入选本次大会的口头报告^[1]，并且研究设计方案已全文刊登于International Journal of Gynecological Cancer期刊^[2]。此次报告证实在ARID1A缺失/无缺失的CCC和其他复发性妇瘤患者中ceralasertib（ATR抑制剂）单药或与奥拉帕利（olaparib；PARP抑制剂）联合治疗具有抗肿瘤活性。

ATR抑制剂单药 (ceralasertib) 或与奥拉帕利联合治疗ARID1A缺失/无缺失的妇瘤患者：ENGOT/GYN1/NCRI ATARI 试验的结果

屏幕截图_20230223_112332.png 摘要号：34O

讲者：Susana Banerjee（London, United Kingdom）

临床试验标识：NCT0406526

研究背景

肿瘤抑制基因ARID1A突变导致蛋白表达缺失是卵巢透明细胞癌（OCCC）和卵巢子宫内膜样癌的常见组织学表现，ARID1A 的缺失已被证明会导致细胞周期异常。

合成致死是抗肿瘤药物开发热门领域，ATR被业界认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一。ATR 属于磷脂酰肌醇3-激酶 (PIKK) 家族中的丝氨酸-苏氨酸激酶，在DNA损伤之后激活细胞应答, 阻止细胞周期并修复DNA，从而避免细胞凋亡｡

临床前数据表明，携带有害ARID1A突变（ARID1A 蛋白缺失）的妇瘤患者对 ATR 抑制剂的敏感性增加。因此，在 ARID1A 缺陷细胞中抑制 ATR 可激活 DNA 损伤途径，增加复杂的染色体结构，如后期桥（anaphase bridges）、大规模基因组重排，并最终导致细胞死亡。在没有 ARID1A 突变的情况下，与 PARP 抑制剂联合使用可以增强 ATR 抑制剂的敏感性。

研究设计及方法

研究设计

ATARI（ENGOT/GYN1/NCRI）是一项多中心、概念验证、Ⅱ期试验，旨在评估 ceralasertib 单药和与奥拉帕利联合治疗不同组织学亚型妇瘤患者（基于ARID1A进行分层）的活性。

研究对象

研究纳入如下组织学亚型为进展性或复发性妇瘤患者，且既往≥1次含铂方案治疗后进展者，既往接受过 ATR 或 PARP 抑制剂治疗的患者被排除在外。

透明细胞（卵巢、子宫内膜或子宫内膜异位症相关）；
子宫内膜样（卵巢、子宫内膜或子宫内膜异位症相关）；
宫颈癌（腺癌或鳞状癌）；
癌肉瘤（卵巢或子宫内膜）。

研究方案

队列1A：ARID1A缺失的复发性CCC患者 [ OCCC或子宫内膜透明细胞癌（ECCC）]接受ceralasertib单药治疗（160 mg，bid ），并于1~14天给药，给药周期为28天。
队列1B：如果在队列1A中未观察到活性，队列1B将开放，在相同人群中给予联合治疗方案，即ceralasertib（160 mg，qd；每周期第1~7天给药）+奥拉帕利（300 mg，bid），给药周期为28天。
队列2：无ARID1A缺失的OCCC/ECCC患者接受联合治疗。
队列3：其他妇科肿瘤组织学亚型（子宫内膜样癌、癌肉瘤、宫颈癌）的患者接受联合治疗。

每个队列将独立招募患者，研究治疗将持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为最佳总体客观缓解率（ORR，RECIST v1.1）；次要终点包括疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。该项研究每个队列均有29名患者纳入Simon二阶段设计评价。

屏幕截图_20230223_113208.png

图1 研究设计

研究结果

研究结果显示，在各队列可评价的患者中3级以上药物毒性反应（安全人群）结果分别为：47%（队列1A，n = 36）、41%（队列2，n = 32）及39%（队列3，n = 33）；最常见的不良反应是贫血（队列1A，36%；队列2，19%；队列3，27%）。在所有队列中，因不良事件导致的停药率为10%。初步转化结果将于后续公布。

表1 抗肿瘤活性结局屏幕截图_20230223_170808.png

研究结论

ATARI是第一个旨在将肿瘤抑制基因ARID1A和ATR之间合成致死作用的临床前数据转化为卵巢和子宫内膜CCC患者预后改善的临床试验。研究发现，celarasertib 单药或与奥拉帕利联合治疗CCC类妇瘤具有一定的临床活性。在非CCC的“篮子”队列（包括癌肉瘤）中亦表现出联合治疗的抗肿瘤活性，为进一步研究提供了假设性的证据。

参考文献

[1] S. Banerjee, A. Leary, J.R. Stewart, et al. ATR inhibitor alone (ceralasertib) or in combination with olaparib in gynaecological cancers with ARID1A loss or no loss: Results from the ENGOT/GYN1/NCRI ATARI trial. 2023 ESMO Gynaecological Cancers Congress abstract 34O. 2023;8(1S1): 3.

[2] Banerjee S, Stewart J, Porta N, et al. ATARI trial: ATR inhibitor in combination with olaparib in gynecological cancers with ARID1A loss or no loss (ENGOT/GYN1/NCRI). Int J Gynecol Cancer. 2021 Nov;31(11):1471-1475. doi: 10.1136/ijgc-2021-002973.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

2023年03月10日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

。ceralasertib 是一种新型口服活性ATR激酶抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组

2023年02月26日

杨大夫

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

celarasertib 单药或与奥拉帕利联合治疗CCC类妇瘤具有一定的临床活性别

2023年02月26日

杨大夫

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

罕见复发性妇瘤患者的临床结局较差，其治疗选择有限。ceralasertib 是一种新型口服活性ATR激酶抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤。