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【说文解泌】2023 ASCO GU | 岳金波教授：替雷利珠单抗联合SBRT为IMDC中高危寡转移肾细胞癌带来新希望

2023年02月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，泌尿领域重磅国际会议——美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）在美国旧金山召开。众所周知，免疫治疗为泌尿系肿瘤的治疗带来了全新的变革，在晚期肾癌领域，免疫检查点抑制剂（ICI）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合治疗已经成为了标准方案。对于寡转移性肾癌这一特殊人群，山东省肿瘤医院岳金波教授团队发起的一项采用免疫治疗联合立体定向放疗（SBRT）前瞻性研究的初步成果被ASCO-GU大会收录为壁报展示，本期栏目特邀请主要研究者岳金波教授和刘静教授对该研究进行解读。

本期特邀专家——岳金波教授

岳金波教授

主任医师、博士生导师

山东省肿瘤医院放疗科

泰山学者青年专家

山东省肿瘤医院腹部放疗一病区主任

美国M.D.Anderson癌症中心访问学者

美国Duke大学肿瘤放疗中心访问学者

Rad Onco&放射肿瘤学微信订阅号主办人

山东省肿瘤医院住院医师规范化培训放射肿瘤学基地主任

中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年学组副组长

中国医药教育学会肿瘤放疗专业委员会副主任委员

山东省临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会组长

本期特邀专家——刘静教授

刘静教授

主治医师

山东省肿瘤医院腹部放疗科一病区
山东大学肿瘤学博士
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗学分会委员
山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗专业委员会委员
济南医学会第一届立体定向消融放射治疗专业委员会委员

山东省抗癌协会放射肿瘤学分会立体定向放疗学组委员

擅长腹部肿瘤的放射治疗，包括胃肠道肿瘤、肝胆胰肿瘤、泌尿系肿瘤、淋巴瘤、肉瘤等，熟练运用三维适形放疗、调强放疗、螺旋断层放疗及图像引导的精确放疗技术，联合化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗常见肿瘤
主持及参与多项国家级和省级临床研究和基础研究，已发表中英文论文多篇。

研究背景

肾细胞癌（RCC）在泌尿系统肿瘤发病率中位列前三，约有30%的患者在初诊时即出现远处转移（mRCC），5年生存率仅10%左右。mRCC转移部位几乎涉及全身所有组织，常见包括肺、淋巴结、骨和肝等^[1]。不同部位转移灶，其生物学行为迥异，且与患者预后相关。欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）将寡转移定义为≤5个转移灶且≤3个转移器官，并根据寡转移的发生发展将其分为三大类：初始寡转移（denovo oligometastasis）、再发寡转移（repeat oligometastasis）和诱导后寡转移（induced oligometastasis）^[2]。寡转移性肾细胞癌（omRCC）是一种介于局部进展和广泛转移之间的中间态，肿瘤负荷较小，仍然有可能从局灶性治疗与系统性治疗中获得潜在临床治愈，因此需要采取更积极的治疗策略。

对于体力评分好且肿瘤负荷低的mRCC患者，原发灶可行减瘤性肾切除术，转移灶可行转移灶切除手术。然而，部分患者因高龄及合并症，丧失手术机会，另有因担心术后并发症发生和死亡风险，而放弃手术的情况。因此，针对这部分患者，存在非侵入性的局部治疗临床需求^[3]。

替雷利珠单抗联合SBRT方案的机制解析

SBRT：mRCC对传统的常规分割放疗并不敏感，而SBRT作为一种分次剂量高、分割次数少、生物学效应高的放疗模式，能诱导直接的肿瘤血管内皮损伤，显著提高肾癌细胞的放射致死率。2013年，NCCN和EAU指南推荐SBRT用于肾癌脑转移及骨转移；2019年，NCCN指南推荐SBRT作为omRCC的一线局部治疗方案之一，SBRT的应用愈加广泛^[4]。

SBRT联合免疫治疗的“远隔效应”：SBRT不仅可以直接作用于肿瘤细胞，引起肿瘤凋亡，还作用于肿瘤旁的基质细胞和肿瘤血管，破坏肿瘤生长的环境，进一步促进肿瘤消退。而肿瘤在凋亡消退过程中会释放肿瘤坏死因子等细胞免疫活性分子，可刺激机体免疫应答，从而引起身体其他部位肿瘤的缩小和控制，这又被称为“远隔效应”。免疫治疗与SBRT的组合机制源于它们的起效都依赖机体的免疫应答，可以相互协同，从而提高肿瘤细胞杀伤效率，可能进一步提高肾细胞癌患者的临床疗效，同时治疗毒性低，尤其适用于寡转移性RCC患者^[5]。

研究启思：基于以上的思考，本研究组设计了一项单中心、单臂、II期研究，旨在评估替雷利珠单抗联合全病灶SBRT治疗是否能增强omRCC抗肿瘤免疫效应^[6]。（探索免疫治疗基础上应用SBRT的最佳时机、放疗靶区设定及最佳剂量模式，寻找疗效及不良反应的预测指标，进一步探索该治疗模式下的最佳获益人群，为临床上放射免疫治疗的顺利实施添砖加瓦。）

研究设计

本研究纳入接受过≤2次全身系统治疗后病情进展，且≤5个病灶位于≤3个转移器官（脑转移除外）的omRCC患者。根据病变部位、大小和危险器官，分别进行剂量为5-8Gy×3-10次的放射治疗。具体为第1天（Q3W）静脉注射替雷利珠单抗200mg，第7天对第一个病变进行SBRT。在替雷利珠单抗间隔期间，依次对其他病变进行SBRT。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观反应率（ORR）。次要终点是无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。

研究结果

2021年5月至2022年5月期间，共纳入15例符合条件的患者，共放射36个病灶，包括10个肺部病灶（63Gy/9次）、10个骨病灶（24-40Gy/5-8次）、7个淋巴结转移灶（30-50Gy/6-10次）、4个肾脏病灶（40Gy/5次）和5个其他病灶。患者整体ORR为33.3%（CR=0，PR=5，SD=7，PD=2，无法评估=1），病灶（除外骨转移）ORR为38.5%（CR=2，PR=8，SD=11，PD=3，无法评估=2），10个骨转移灶中有1个病灶进展，余9个病灶未进展。因随访时间有限，目前尚未达到中位PFS和OS。

最常见的治疗相关不良反应包括乏力（20%）、甲状腺功能减退（20%）和肺炎（13.3%），全部为1-2级不良反应。一名患者出现3级治疗相关的血液学毒性。本研究没有与治疗相关的死亡事件发生。

专家点评

► 截至目前，本研究入组的15例患者均为IMDC评分中高危的患者，其中高危患者占三分之一。因随访时间有限，本次壁报展示只能初步显示替雷利珠单抗联合全病灶SBRT治疗omRCC的可行性及安全性良好，更多生存结果有待进一步随访。

► 最佳的患者选择对于治疗获益至关重要。寡转移RCC异质性高，不同转移部位的RCC，基因突变谱不同，治疗需聚焦个体化，避免过度治疗和治疗不足。

► 转移灶切除术、SBRT等局部治疗和免疫治疗结合是可选的治疗方式，积极监测亦是一种治疗选择。未来基于标志物的预后和预测整合模型，将提示系统治疗的切入时机，为患者提供最优治疗方案。

参考文献

1. Dudani, S., et al., Evaluation of Clear Cell, Papillary, and Chromophobe Renal Cell Carcinoma Metastasis Sites and Association With Survival. JAMA Netw Open, 2021. 4(1): p. e2021869.
2. Hellman, S. and R.R. Weichselbaum, Oligometastases. J Clin Oncol, 1995. 13(1): p. 8-10.
3. Lyon, Timothy, Eduard Roussel et al. "Perioperative Morbididy of Metastasectomy for RCC. The Journal of Urology 207.Supplement 5 (2022): e1021
4. Kidney cancer, version 3.2019. NCCN; 2019
5. Brix N, et al, immunological effects of radiotherapy: narrowing the gap between clinical and preclinical experiences. Immunol Rev 2017;280:249–79.
6. Jing Liu, 2023 ASCO-GU, abs 677.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕