Clinical Lung Cancer, Vol. 23, No. 2, e104–e114 © 2021 The Author(s). Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
关键词: ALK，非小细胞肺癌，突变，耐药性，敏感性
研究背景
在大约4%的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中检测到涉及间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)的致癌融合。在大多数患者中，2p染色体的一小部分反转导致棘皮动物微管相关蛋白样4基因(EML4)的氨基末端盘绕结构域与ALK的酪氨酸激酶结构域(外显子20至29)(EML4-ALK)融合1,2。各种其他的融合伴侣也已被报道。在发现EML4-ALK癌基因后不久，含有ALK融合的肺癌患者被证明对ALK抑制剂克唑替尼高度敏感，其于2011年获得FDA批准3。此后，针对ALK的ATP结合袋的各种其他ALK抑制剂已被批准用于ALK融合阳性的NSCLC患者的治疗，包括第二代抑制剂塞瑞替尼4、阿来替尼5、布格替尼6，和第三代抑制剂洛拉替尼6。
由于ALK耐药突变在二线和后线的多样性，患者可选ALK抑制剂的受限以及治疗的顺序等问题，仍然很难为个别患者选择最优的治疗方案。因此，这类患者通常由分子肿瘤委员会(Molecular Tumor Boards, MTB)决策7，MTB的建议在很大程度上依赖于描述特定ALK突变谱对可用ALK抑制剂的临床药物有效性的报告。由于缺乏临床信息，决策往往基于与特定耐药介导突变相关的药物IC50值8,9。尽管各种文献都描述了关于药物作用性的建议，但用于确定体外敏感性的方法、参数，以及预测作用性的cutoff值差异很大。
在本研究中，评估了针对格罗宁根大学医学中心(UMCG) ALK抑制剂治疗的14例ALK融合阳性NSCLC针对ALK在靶耐药的临床疗效，以及其他373例已发表病例的临床前数据的预测价值，以为临床提供参考。
研究结果
UMCG中心治疗ALK抑制剂耐药患者的特点
12例ALK抑制剂耐药患者接受了1种或更多线数的ALK抑制剂治疗。评估了每条治疗线的疗效，包括第二线(n=12)、第三线(n=4)和第四线(n=1)的ALK抑制剂。客观缓解率为71%(12/17)。中位PFS为9.2个月(95%CI, 3.8-14.6)。在大多数患者中观察到客观反应，阿来替尼(60%;3/5)，布格替尼(CR持续16个月，1例患者)，塞瑞替尼(60%;3/5)和洛拉替尼(83%;5/6)，如图1所示。
图1 UMCG中ALK突变的14例ALK融合阳性NSCLC患者的临床过程
文献综述中确定ALK耐药突变药物疗效的临床证据
一项文献综述中识别出了423例符合条件的ALK融合阳性NSCLC患者：390例获得性ALK突变患者来自队列研究，33例患者来自病例报告。重复病例被排除在外:这包括在以前在UMCG中接受过治疗的已发表的患者(n=7)和其他组报告过一次以上的患者(n=44)，剩下373例为突变特征谱独特的患者。这些患者与来自UMCG的14例患者合并，结果在450例活检中有387例ALK融合阳性的NSCLC患者伴有治疗诱导的ALK突变(图2)。在使用任何ALK抑制剂单药治疗后获得诱导的ALK靶向耐药模式(图3)。
图2 患者筛选
ALK抑制剂和融合伴侣对获得性ALK突变分布的影响
在450例ALK抑制剂既往经治的样本中，345例(77%)具有单个靶向突变，105例(23%)具有多个靶向突变。根据活检前使用ALK抑制剂进行分层时，观察到耐药突变的频率有显著差异。对一线克唑替尼(n=220)的耐药与广泛的个体突变相关，其中L1196M (n=55[25%])和G1269A (n=34[15%])最常发生(图3B)。I1171 (n=27[33%])和G1202R (n=26[32%])是使用阿来替尼治疗后最常见的耐药诱导突变(n=82)。与其他抑制剂相比，I1171X在阿来替尼组更常见(P <.001)。塞瑞替尼(n=53)和布格替尼(n=32)的靶向耐药突变具有可比性(P=.54)， G1202R是最常见的突变(n=19[36%]和n=10[31%])。第三代ALK抑制剂洛拉替尼(n=34)具有非常不同的耐药诱导突变谱，绝大多数样本(n=24[82%])具有不止一个ALK突变。洛拉替尼最常见的靶向耐药机制是L1196M/G1202R突变(n=4[12%])。
图3 450例ALK抑制剂耐药、ALK融合阳性且伴有获得性ALK突变的NSCLC患者的汇总人群特征[(A) ALK抑制剂治疗后复发患者的分布情况。(B)根据复发的ALK抑制剂，ALK突变耐药谱的分布。(C)六种最常见的ALK单一突变的突变在两种融合突变中的差异，EML4-ALK变体3 (EML4的6号外显子融合到ALK的20号外显子,n=62)和EML4-ALK变体1 (EML4的13号外显子融合到ALK的20号外显子,n=27)。]
体外实验预测ALK抑制剂敏感性与临床反应的比较
在四项研究中已经报道了ALK抑制剂与特定耐药介导突变相关的体外敏感性的六个临床前模型，根据第一作者和EML4-ALK融合变体测试，将其命名为Fontana-V3、Gainor- V1、Yoda-V1、Yoda-V3、Horn-V1和Horn-V310-13。
临床和体外实验结果都可用于指导治疗决策，观察到的ALK抑制剂对不同突变谱的临床反应(图4)与先前报道的临床前模型的预测疗效进行了比较。总的来说，在6个模型中至少有一个模型中有115个突变抑制剂组合体外证据。图5总结了临床和体外证据，以便对这些不同来源的证据进行正面比较。对于每种突变抑制剂组合，最上面一行描述了基于临床治疗结果的预测临床获益，而最下面一行表示临床前研究中的体外药物敏感性。有充分的(非冲突的)临床益处的证据，以及45种突变抑制剂组合的体外反应证据。体外敏感性和临床获益可能性之间的一致性在69%至89%之间，即Yoda-V1(8/9)为89%，Fontana-V3(13/15)为87%，Gainor-V1(29/35)为83%，Yoda-V3(7/9)为78%，Horn-V3(25/36)为69%，Horn-V1(24/35)为69%。
图4 从二线及后线ALK抑制剂治疗特异性靶向耐药ALK突变的肿瘤反应和复发中得出的临床获益总结
图5 ALK耐药突变药物敏感性的6种体外模型预测临床获益的比较
研究结论
ALK突变驱动NSCLC患者在ALK抑制剂治疗后通常会产生在靶耐药，该部分患者受益于序贯ALK抑制治疗。然而，治疗的选择很大程度上取决于耐药时检测到的ALK突变类型。体外研究显示ALK抑制剂对突变ALK的疗效可能支持临床决策。然而，在临床实践中，ALK突变的数量和多样性高于目前临床前模型中所分析的。因此，该研究建议治疗决定应主要基于药物作用的可用临床证据，并在临床证据不足的情况下求助于体外药物预测。该研究对靶向ALK耐药突变药物作用的临床证据的概述(图4)为治疗肺癌的肿瘤医生和分子肿瘤委员会在个别患者中选择最优药物提供了一个良好的起点。这些结果支持ALK融合阳性NSCLC患者在ALK抑制剂治疗进展中对ALK耐药突变进行检测，从而允许使用其他的ALK抑制剂进行个性化治疗。
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审批编号：VV-MEDMAT-81723
审批日期：2023年2月
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