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MSI-H肠癌免疫治疗病例分享

2023年06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：上海交通大学医学院附属瑞金医院

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该案例来源于：上海交通大学医学院附属瑞金医

导读

疾病简介：

大肠癌，又称为“结直肠癌”，是指大肠上皮来源的癌症，包括结肠癌与直肠癌，病理类型以腺癌最为常见，极少数为鳞癌。在我国，以直肠癌最为常见，其次是结肠癌（乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠）。

治疗简介：

结直肠癌的中晚期，此时病人会出现一系列的晚期症状，比如持续的腹痛、消瘦、贫血、乏力甚至肠梗阻，以及严重营养不良等。处于晚期结直肠癌的病人，治疗以提高生活质量和延长生存时间为主要目标。近十几年来，随着外科水平的提高，手术器械的改良，化疗方案的完善，靶向药物，免疫药物的问世等，目前晚期结肠癌的预后较以前有明显的改善。而MSI-H型结直肠癌，对于化学治疗不敏感，治疗预后相对更差。

病例简介：

诊断：乙状结肠-降结肠腺癌（左半），cT4bN1M0，IIIC期，但原发病灶初始不可切除；
诊疗经过：化疗1程（肿瘤指标下降）- 帕博利珠单抗单药治疗×4程（影像学大PR，nCR）-行左半结肠根治性切除术-博利珠单抗单药治疗维持至今，NED（DFS=15个月）；
病情转归：稳定，无复发，无转移。

病史简介

病史摘要：

患者，男，51岁；
初诊时间：2021年5月；
主诉：腹痛3月余，呕吐1周；
外院肠镜示：结肠多发息肉样增生，电子胃镜示：
1.反流性食管炎，
2.慢性浅表性胃炎伴糜烂，
3.胃体息肉（已钳除），
4.胃窦溃疡（S1）；
腹部CT平扫示：降结肠占位；肝内多发囊性灶，2021年5月病理报告显示：（胃窦）黏膜慢性炎伴急性变化，（胃体）黏膜慢性炎伴息肉样增生
7月腹部CT示降结肠占位，肝内多发囊性灶。
个人史、家族史：无特殊；
查体：左腹部似可及质硬肿块，轻压痛，边界不清，直肠指诊：未触及明显肿块，退指指套少量带血；

初诊印象（initial impression）：

降结肠占位，结肠多发息肉，反流性食管炎，胃窦愈合期溃疡。

完善检查

影像学检查：

PET-CT：

病理检查：

超声内镜：

诊断

第一次MDT讨论及治疗决策

成员：

肿瘤科吴珺玮教授；胃肠外科季晓频教授；影像科朱兰教授；病理科笪倩教授。

意见：

当时基因检查结果未出，患者肿瘤负荷较大，年纪较轻，体力评分好，有短期内缩瘤降期需要，原发灶累及多个周围脏器（胃，胰腺、小肠），初始手术切除困难或需要做联合脏器切除，手术创伤大，R0切除率低，脏器保护差，故定位于转化药物治疗。

治疗决策：

转化性药物治疗。

初始治疗

治疗方案选择：

2021-7-28予mFOLFIRINOX方案化疗，具体方案：奥沙利铂110mgd1，伊立替康180mg d1 ，CF 690mg，5-FU 4000mg civ46h，q2w。

补充基因检查（Bethesda Markers）：

KRAS Exon2 G12S，G12D突变；
MSI-H（检测到NR24、Bat25、NR21、Bat40，Cat25，NR22，NR27，ABI-19，ABI-20B、ABI-17，ABI-16，Bat26，ABI-20A共13个位点不一致。

第二次MDT讨论及治疗决策

基因检测结果出炉，MSI-H，经MDT讨论。

治疗决策：根据KEYNOTE-177研究和指南推荐，换用帕博利珠单抗200mg，Q3W免疫单药治疗。

后续治疗

2021-8-16、9-6、10-22、11-17予以帕博利珠单抗200mg免疫治疗；
连续两次评估——大PR（和小肠尚有粘连，病灶与胃及胰腺已分开）；

术前肠镜

考虑患者前两次肠镜因病灶阻塞肠腔，未完成全结肠镜检查，且考虑该患者肿瘤范围较大，经治疗后肿瘤缩小，拟行再次肠镜协助判断肿瘤累及肠道实际范围。
肠镜：

手术：

2021-12-25： 左半结肠根治性切除术；小肠部分切除术；腹腔粘连松解术腹腔镜探查见：结肠脾曲占位，侵犯浆膜，直径约10cm，侵犯胰腺及部分小肠，腹腔广泛粘连；
术后病理：肿瘤大体类型：溃疡型肿瘤大小：6.0cm×5.0cm×3.0cm组织学类型:肿物全部取材，未见肿瘤残留，符合化疗后改变；侵犯邻近器官:（-），脉管内癌栓:（-），神经侵犯:（-），标本上切缘:（-），标本下切缘:（-），淋巴结转移情况：肠旁淋巴结13枚，均未见癌转移。其他或另送：黏连小肠未见癌；免疫组化及特殊检查：(免疫组化号：I2021-23678)AE1/AE3（残留上皮+），SATB 2（残留上皮+），CK20（残留上皮+），CDX-2（残留上皮+），CD68（组织细胞+），PGM-1（组织细胞+），CD34（-），SMA（-）。
治疗效果：肿瘤退缩分级（TRG）：0级；
评效pCR

术后辅助治疗：帕博利珠单抗免疫治疗维持
术后复发监测：

病例小结

诊疗时间轴：

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MDT团队小结：

诊断：乙状结肠-降结肠腺癌（左半），cT4bN1M0，IIIC期，但原发病灶初始不可切除；
诊疗经过：2021年7月28日mFOLFIRINOX6方案化疗1程（肿瘤指标下降）， 2021年8月16日起帕博利珠单抗单药治疗×4程（影像学大PR，nCR），2021年12月25日行左半结肠根治性切除术，2022年1月29日起帕博利珠单抗单药治疗维持至今，NED（DFS=15个月）；
病情转归：稳定，无复发，无转移。

专家点评

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局部晚期结直肠癌（LACRC）患者具有高复发和转移风险，尽管围手术期治疗可为该类患者带来一定获益，但MSI-H/dMMR型LACRC患者很少能从nCRT或nCT治疗中获益。自从确定了MSI-H/dMMR可作为免疫治疗疗效的预测生物标志物以来，诸多研究都表明，免疫治疗可为MSI-H/dMMR进展期结直肠癌带来显著临床获益。免疫单药和免疫联合治疗相继获批用于转移性CRC的治疗，国内外指南也将免疫治疗前移到围手术期新辅助治疗。
该患者年轻，诊断降结肠癌Ⅲc期，没有肠梗阻或其他急诊手术指征，原发灶t4b局部侵犯严重、外科切缘不能保证，基因检测MSI-H。经MDT讨论，采用帕博利珠单抗单药免疫治疗后，肿瘤退缩明显，成功转化为可切除。并且在行左半结肠根治性切除术后确认疗效为pCR，术后免疫维持治疗已有15个月的无病生存期。
通过这个病例，我们看到对于MSI-H/dMMR的结直肠癌人群，主流治疗模式已转换为以免疫治疗为主的综合治疗。首次诊断即推荐明确MSI/MMR类型，识别出MSI-H/dMMR型LACRC患者。同时采用MDT模式对整个治疗过程的全程指导，有助于为患者制定合理的个体化诊断和治疗策略，防止因治疗不足而引起的远期预后不良，以及因过度治疗导致的患者生活质量下降，提供患者器官及功能保全机会，实现长期生存获益。我们也看到，不是所有MSI-H/dMMR都对免疫单药治疗有该案例如此显著的应答，免疫单药、双药以及免疫联合放化疗，联合抗肿瘤血管生成治疗等药物治疗方案均是围手术期免疫治疗合理且有前景的治疗策略，希望分子筛查及相关生物标志物的探索，帮助MSI-H/dMMR型LACRC患者更好的个体化分层治疗。期待大样本的围手术期结直肠癌免疫治疗研究结果，不仅是pCR率，更期待生存期的大幅度提高。

点评专家：海军军医大学第一附属医院张卫教授

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