2023年2月份，由美国南加州大学诺里斯综合癌症中心Prof.Heinz-Josef Lenz担任通讯作者，北京大学肿瘤医院沈琳教授鼎力相助，北京大学肿瘤医院（PUCH）、纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）以及CARIS实验室（商业临床实验室改进修正案认证实验室：Caris Life Sciences）等多家中心联合进行的全球性回顾性队列分析结果发表于国际权威期刊Lancet Oncology（IF:54.433）1。
来自Lancet Oncology
背景知识
高肿瘤突变负荷（TMB-H）
肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤基因组内存在的体细胞突变位点数量，可以间接反映肿瘤产生新生抗原的能力。TMB也被定义为肿瘤基因组区域中每兆碱基（Mb）发生的碱基替换突变和插入缺失突变的数量总和，单位为muts/Mb2。
KEYNOTE-1583结果显示，高肿瘤突变负荷（TMB-H）与入组的实体瘤患者接受免疫治疗后呈现持续缓解有相关性；由此，加速了美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗单药用于治疗高TMB（≥10 muts/Mb）且既往接受治疗后病情进展的不可手术或转移性实体瘤患者。
尽管如此，但由于KEYNOTE-158未入组结直肠癌等异质性较强的肿瘤，因此不能推广到所有实体瘤；且该研究的评估仅限于客观缓解率，而未涉及生存数据。
故TMB足为重要，但其作为生物标志物的具体作用尚不清楚。
微卫星不稳定（MSI）状态/错配修复（MMR）蛋白表达与TMB的相关性
微卫星高度不稳定（MSI-H）状态被广泛认为是免疫检查点抑制剂疗效的阳性预测因子。然而，实际上，MSI状态的胃肠道肿瘤人群不到10%，大多数患者为微卫星稳定（MSS）状态。
MSS状态胃肠道肿瘤患者中，“TMB是否能预测免疫治疗疗效”这一课题已是“兵家必争之地“。
2019年，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队牵头的一项Ⅰ/Ⅱb期研究显示，无论MSI状态/MMR蛋白表达如何，接受免疫治疗后，TMB-H的胃癌患者的客观缓解率（ORR）显著高于低肿瘤负荷突变（TMB-L）患者4。
2021年，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Luc GT Morris等人主导的一项回顾性研究显示，在接受特定免疫治疗的某些肿瘤中，TMB-H状态与较高的缓解有关，但并非全部肿瘤，而且这种相关性尚未得以确定5。
研究概述
这项全球性回顾性研究旨在对MSS状态、TMB-H的胃肠道肿瘤的分子特征进行表征。
研究者经下一代基因测序（NGS）识别出CARIS的48606例胃肠道肿瘤患者的分子改变，并在MSS且TMB-H（MSS-TMB-H）、dMMR/MSI-H和MSS且TMB-L（MSS-TMB-H）的肿瘤患者中使用χ2或Fisher精确检验进行比较。
研究者通过分析免疫细胞的浸润，使用The Cancer Genome Atlas数据库分析免疫特征，预测肿瘤环境中的抗肿瘤免疫反应。同时，研究者收集了CARIS数据库、MSKCC和PUCH三个队列的MSS状态胃肠肿瘤患者数据，使用Kaplan-Meier分析和对数秩检验评估了特定基因改变对免疫检查点抑制剂这类患者疗效的影响。
结果显示，48606例肿瘤患者中，MSS-TMB-H状态为1600例(3.29%)， dMMR/MSI-H状态为2272例（4.67%），而MSS-TMB-L状态为44734例（92.03%）。
在TMB-H的肿瘤患者中，SMAD2、MTOR、NFE2L2、RB1、KEAP1、TERT和RASA1的基因突变可能会减弱抗肿瘤免疫反应；而其他16个基因（CDC73、CTNNA1、ERBB4、EZH2、JAK2、MAP2K1、MAP2K4、PIK3R1、POLE、PPP2R1A、PPP2R2A、PTPN11、RAF1、RUNX1、STAG2和XPO1）发生突变时，无论是否为dMMR/MSI-H，TMB-H的肿瘤患者体内表现出更强的抗肿瘤免疫反应。
基于此，研究者构建了免疫检查点抑制剂疗效的新型预测模型（改良TMB预测模型，即mTMB预测模型）。
在CARIS队列（n=95）中，与mTMB野生型肿瘤患者相比，mTMB基因突变肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂后显示出优越的生存优势，中位总生存期（mOS）分别为18.77个月vs.7.03个月（HR 0.55，P=0.044）。
因此，研究者认为，并非所有与TMB-H有关的突变都能增强MSS状态胃肠道肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应，应将更多生物标志物进行综合探索（例如，本研究中提出的mTMB预测模型），以指导免疫检查点抑制剂在该类患者中的治疗策略。
参考文献
1.Wang J, Xiu J, Farrell A, Baca Y, Arai H, Battaglin F, Kawanishi N, Soni S, Zhang W, Millstein J, Shields AF, Grothey A,Weinberg BA, Marshall JL, Lou E, Khushman M, Sohal DPS, Hall MJ, Liu T, Oberley M, Spetzler D, Korn WM, Shen L, Lenz HJ. Mutational analysis of microsatellite-stable gastrointestinal cancer with high tumour mutational burden: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2023 Feb;24(2):151-161. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00783-5. Epub 2023 Jan 18. PMID: 36681091.
2.肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识[J].中国肺癌杂志,2021,24(11):743-752.
3.Marabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-Frommer R, Nakagawa K, Chung HC, Kindler HL, Lopez-Martin JA, Miller WH Jr, Italiano A, Kao S, Piha-Paul SA, Delord JP, McWilliams RR, Fabrizio DA, Aurora-Garg D, Xu L, Jin F, Norwood K, Bang YJ. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1353-1365. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32919526.
4.Marabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-Frommer R, Nakagawa K, Chung HC, Kindler HL, Lopez-Martin JA, Miller WH Jr, Italiano A, Kao S, Piha-Paul SA, Delord JP, McWilliams RR, Fabrizio DA, Aurora-Garg D, Xu L, Jin F, Norwood K, Bang YJ. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1353-1365. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32919526.
5.Wang F, Wei XL, Wang FH, et al. Safety, efficacy and tumor
mutational burden as a biomarker of overall survival benefit in chemo-refractory gastric cancer treated with toripalimab, a PD-1 antibody in phase Ib/II clinical trial NCT02915432. Ann Oncol 2019; 30: 1479–86.
6.Valero C, Lee M, Hoen D, et al. Response rates to anti-PD-1
immunotherapy in microsatellite-stable solid tumors with 10 or more mutations per megabase. JAMA Oncol 2021; 7: 739–43.
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