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SCLC免疫治疗：抗TIGIT抗体铩羽而归，我们该何去何从？

2023年02月20日

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的15%，具有倍增时间短、恶性程度高的特点。SCLC主要分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），约30%的患者确诊时处于局限期，70%患者确诊时为广泛期。

几十年来，含铂化疗一直是ES-SCLC的标准治疗方案，尽管SCLC对依托泊苷联合铂类化疗（EP）方案敏感，初治缓解率高，但容易复发和进展，多数患者会在6个月内复发，3年生存率不足5%。免疫治疗的出现打破了近30年来的治疗瓶颈，为ES-SCLC患者带来了新的希望。IMpower133和CASPIAN研究结果证实，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合化疗可以显著改善ES-SCLC患者临床预后，成功获批ES-SCLC患者一线治疗适应症。CASPIAN研究2022年更新的3年总生存（OS）数据显示，度伐利尤单抗+EP组与EP组3年OS率分别为17.6%和5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，长期OS获益优势明显。

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LS-SCLC的标准治疗模式是同步放化疗，对比单纯化疗可使 LS-SCLC患者5年OS率提高4%。考虑到 SCLC 倍增时间短的生物学特性，采用加速超分割放疗可能是治疗LS-SCLC的有效方式。INT 0096 研究显示，45Gy，1.5Gy/fx bid 放疗方案明显优于常规方案，可以使LS-SCLC患者 5 年OS率从 16% 提高至 26%。CONVERT研究比较了每日两次（45 Gy/30 f/1.5 Gy bid）与每日一次（66 Gy/33 f/2.0 Gy qd）的放疗模式，并未发现显著差异（5 年OS率：34% vs. 31%），提示过去认为的常规分割高剂量照射并无更好的疗效体现。
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当前免疫检查点抑制剂的适用人群有限，仍有很大一部分SCLC患者未能从中获益。如何扩大免疫治疗获益患者群体并进一步提高免疫治疗的疗效是目前的研究热点。

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SCLC的研究历程

TIGIT是近年来新发现的免疫抑制分子，在多种肿瘤中可发现其表达异常。多个研究表明TIGIT能够导致免疫细胞功能障碍，与肿瘤进展、预后不良相关，通过阻断TIGIT可以逆转免疫细胞功能衰竭，发挥抗肿瘤效应，有望成为新一代免疫治疗靶点。

Tiragolumab是靶向TIGIT的单抗，SKYSCRAPER-02研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷联合或不联合Tiragolumab在未经治疗的ES-SCLC患者中的疗效和安全性。
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研究设计

研究纳入了490例未经治疗的 ES-SCLC（允许无症状或未经治疗的脑转移 [BM]）患者，按 1:1 随机分配接受阿替利珠单抗+化疗±Tiragolumab，直至疾病进展或未再获得临床获益。分层因素包括：ECOG PS评分（0 vs 1分）；脑转移状态（有 vs 无）；LDH（≤正常上限 [ULN] vs>ULN）。共同主要终点是在基线时没有脑转移的所有随机患者中由研究者评估的无进展生存期（PFS）和 OS（主要分析集 [PAS]）。其他终点包括所有随机患者的 PFS 和 OS，无论脑转移状态（全分析集 [FAS]）、客观缓解率、缓解持续时间和安全性如何。

截至 2022 年 2 月 6 日，中位随访时间为 13.9 个月。结果显示，在主要分析集（PAS）中，与对照组相比，Tiragolumab组的PFS或OS没有额外的获益，中位PFS分别为5.4个月vs 5.6个月（HR=1.11，p=0.3504），OS均为13.6个月（HR=1.04，p=0.7963）。
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PAS中的PFS和OS

在全分析集（FAS）中，两组中位PFS和OS 同样未观察到获益。在脑转移患者中两组也并未观察到明显差异。

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FAS中的PFS和OS

安全性方面，3/4 级治疗相关不良事件（TRAEs）两组分别为 52.3% (Tiragolumab组) 和 55.7% (对照组)，5 级 TRAEs 分别为 0.4% (Tiragolumab组) 和 2.0% (对照组)。导致任何治疗中止的 TRAEs 两组分别为 5.0% (Tiragolumab组) 和 5.3%(对照组)。

SKYSCRAPER-02研究表明，对于未经治疗的 ES-SCLC 患者（伴或不伴脑转移），在阿替利珠单抗+化疗中添加Tiragolumab并没有提供优于阿替利珠单抗+化疗的临床获益，该联合方案耐受性良好。尽管SKYSCRAPER-02研究结果为阴性，但在该研究对照组中观察到的PFS和OS结果进一步支持了IMpower133研究结果，也再次肯定了阿替利珠单抗+化疗在ES-SCLC一线治疗中的标准治疗地位。Tiragolumab在ES-SCLC中受挫，在多种其他肿瘤类型中的研究正在进行中。

如何进一步提高ES-SCLC患者的生存是目前面临的重大挑战。基础研究认为免疫系统在很大程度上是通过主要组织相容性复合物（MHCs）来识别肿瘤细胞复杂性的。肿瘤细胞广泛表达MHC-1，MHC-I的缺失或表达下调是造成患者对免疫检查点疗法耐药的主要原因之一。由于MHC-I和免疫抑制信号蛋白PD-L1经常受到共同分子信号调节，所以上调MHC-I也可能会伴随上调PD-L1并抑制免疫反应。于是，如何有效地提高MHC-I而不增加PD-L1的表达就成了癌症免疫治疗的一大难题。

赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1)作为一种单胺氧化酶，可通过激活或抑制基因转录，参与肿瘤发生。研究发现，靶向抑制LSD1可以恢复SCLC中MHC-I细胞表面的表达，并转录激活编码抗原递呈途径的基因。LSD1抑制进一步激活干扰素信号，诱导肿瘤固有免疫原性，并使SCLC细胞对MHC-I限制性T细胞的细胞溶解敏感。在难治性SCLC模型中，LSD1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合可增强抗肿瘤免疫反应。

此外，多款创新疗法也在SCLC中进行了探索。靶向DLL3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）Tarlatamab (AMG 757)可以将T细胞募集到SCLC细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。研究结果显示，在此前经过治疗的SCLC患者中，Tarlatamab的客观缓解率（ORR）为23%，疾病控制率（DCR）为52%，37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位缓解持续时间（DOR）为13个月，中位OS为13.2个月。

与其他肿瘤相比，SCLC中PARP1 mRNA表达更高，PARP抑制剂是SCLC充满希望的治疗选择。目前在SCLC中也有多项PARP抑制剂的研究正在探索。研究显示，SCLC中SLFN11蛋白阳性与PARP抑制剂联合替莫唑胺组患者总生存率提高的趋势显著相关。SLFN11通过与DNA损伤位点结合，抑制细胞同源重组修复过程并激活细胞复制应激反应。SLFN11表达缺失的SCLC细胞对PARP抑制剂抵抗。

此外，在40%的SCLC化疗抵抗异种移植物模型中发现，EZH2通过对SLFN11基因进行组蛋白修饰，诱导局部染色质发生凝集，以沉默SLFN11的表达，EZH2抑制剂能明显逆转SLFN11的沉默，恢复SCLC异种移植物的化疗敏感性。

WEE1 是一种酪氨酸激酶，主要通过磷酸化和抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 1 来调节细胞周期进程。研究发现WEE1 抑制通过激活 SCLC 模型中的先天性抗肿瘤免疫反应途径来增加肿瘤浸润性T 细胞。WEE1抑制剂联合免疫检查点抑制剂可能是SCLC潜在有效的治疗方法，值得进一步研究。