层出不穷的新型药物为肿瘤治疗带来了飞速发展，双特异性抗体（bispecific antibody，简称“双抗”）的研发和临床应用正逐步从幕后走向舞台中央。虽然肿瘤双抗类药物获批上市的品种个数有限，肺癌领域仅有Amivantamab在美获批，但在全球开展的肿瘤双抗类药物临床试验数量持续增长，在我国开展的相关试验数量也在逐年递增。同时，纵观ASCO、ELCC、WCLC和ESMO年会等国际顶级学术会议上，与肿瘤双抗类药物相关的研究报告数呈增长之势。同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授近日应【肿瘤资讯】之约，深入剖析了双抗类药物设计特点、作用机制和临床研究进展等焦点问题。现将其中重要内容整理发布，以飨读者。
享受国务院特殊津贴
同济大学附属上海市肺科医院，同济大学医学院肿瘤研究所
CSCO学会任职：执行委员
国际肺癌协会研究会（IASLC）董事会核心成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委
中国东西部肺癌研究协作组（E-WEST）组长
CSCO肿瘤转化医学专委会候任主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委
擅长领域/长期从事：肺癌精准治疗、肺癌免疫治疗、肺癌早期诊断、肺癌转化研究
主要成就：上海市领军人才，上海市重中之重呼吸病学重点学科负责人，获各类科研项目资助近20项，包括国家863计划，国家自然科学基金等。牵头或参与大型临床研究30余项，包括OPTIMAL,BEYOND等
文 章：发表论著200余篇，Lancet Oncology, JCO, Lancet Respiratory, Annals of Oncology, JTO, IJC, Cancer等
获 奖：国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、中国抗癌协会科技一等奖、华夏医学科技奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖、上海好医生
焦点透视1：肿瘤领域的新药物层出不穷，近年来双抗类药物在肺癌领域亦取得了突破性进展。肿瘤双抗类药物的作用机制及目前的研究概况如何？
周彩存教授：双特异性抗体（bispecific antibody）是指能够和两种不同抗原或抗原表位特异性结合的人工抗体。和常规单克隆抗体相比，双抗类药物最大的特点在于具有两个特异性结合位点，在制药工艺层面是一次创新性的改革。
从作用机制来看，双抗靶向两个不同的结合位点，发挥协同效应，并介导多种生物学效应，发挥多重作用。如：①同时靶向两个肿瘤相关抗原，可同时调控两个肿瘤相关信号通路，双重信号通路阻断，有助于克服已知的耐药机制和肿瘤逃逸机制；②通过免疫细胞发挥抗肿瘤作用，抗体Fc段介导NK细胞和巨噬细胞发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），从而杀伤肿瘤细胞； ③募集淋巴细胞，激活淋巴细胞介导的特异性免疫应答，相较于单抗具有更强效的抗肿瘤作用。[1] 我认为，在临床上不管是医生还是药物研发单位对双抗的研发都有高度的期待。我们希望双抗通过独特的机制把原来两个放在一起较为困难的单抗联合起来成为可能，例如，特定靶向EGFR×MET，PD1×VEGFR，PD1/PDL1×CTLA4等的双抗就显示出对肿瘤患者耐受性、依从性较原先有很大程度的提升。我们从现在开始要关注双抗，可能是下一代治疗的一个重要方向。
具体来说，肿瘤领域双抗研发呈现出多点开花的态势：（1）目前最受瞩目的当属Amivantamab，为EGFR/c-MET双靶点特异性抗体，于2021年5月21日获得美国FDA批准用于治疗铂类化疗后进展的EGFR Exon20ins突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC），是FDA批准的首款用于治疗该类突变的药物，也是全球首款获批治疗非小细胞肺癌的双抗，给EGFR Exon20ins突变NSCLC患者带来了全新选择。此外，Amivantamab在EGFR经典突变NSCLC治疗领域进行更多的探索，如联合第三代靶向药物Lazertinib一线治疗携带EGFR 经典突变的NSCLC患者， 以及联合Lazertinib和含铂化疗在奥希替尼治疗失败后线用药解决临床最为关注的奥希替尼耐药的问题。目前多项三期临床研究均在开展，期待最终结果的发布。（2）KN046：为特定靶向PD-L1×CTLA-4双抗。KN046在2022年ESMO大会上发布了Ⅱ期研究结果：对64例一线化疗治疗失败的转移性NSCLC患者，中位随访21.6个月时，ORR为14.1%，mPFS为3.68个月，mOS为18.40个月，显示KN046二线治疗晚期NSCLC患者具有良好的耐受性和疗效，现在已经进入Ⅲ期研究阶段。[2]（3）Zenocutuzumab：为特定靶向HER2×HER3双抗。Zenocutuzumab在2022年ASCO大会上公布了治疗 NRG1融合转移性实体瘤的eNRGy研究Ⅱ期部分。71例具有可测量病灶的患者ORR为34%，其中NSCLC患者ORR为35%。整体队列mDoR为9.1个月，6个月DoR率为70%。[3]
除上述已经取得重大突破的双抗药物外，还有大量聚焦肺癌、处于Ⅰ~Ⅱ期临床及临床前阶段的肺癌双抗类药物，例如LY3164530、MCLA-129、CKD-702、EMB01等。双抗类药物以其独有的优势，在以肺癌为代表的各类常见肿瘤的治疗中具有较大的发展潜力，我们也期待更多的双抗类药物走到台前。
焦点透视2：双抗类药物中，Amivantamab已率先在美国获批，让众多EGFR Exon20ins突变患者受益。Amivantamab的作用机制、药物特点及其临床研究进展如何？
周彩存教授：作为双抗类药物代表性和明星产品，Amivantamab已率先在美获批上市，让众多EGFR Exon20ins突变NSCLC患者受益，其作用机制可以总结为“一种药物，两个靶点，三种效应”。①配体结合抑制：Amivantamab在药物设计上有着巧妙的组合，针对EGFR和MET双靶点，不但可以抑制EGFR信号传导通路，也能抑制MET信号传导通路。MET扩增或者MET信号通路的增强还是三代TKI耐药的关键机制，两条通路双重抑制，有助于克服三代TKI耐药问题。②免疫细胞导向活性：EGFR联合MET还可以实现抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）效应，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。③受体降解：Amivantamab结合触发EGFR和c-MET受体介导的溶酶体降解，导致受体失活。[4]
基于前面所谈到的双抗和Amivantamab的作用机制，Amivantamab通过对EGFR和c-MET两种信号通路的作用，其在临床研究中针对EGFR Exon20ins突变NSCLC患者，无论是全球人群还是亚洲人群，都表现出显著的生存获益，主要数据来自于开放标签、多中心Ⅱ期临床研究—CHRYSALIS多臂研究，该研究评估了Amivantamab治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性，目前多个队列研究成果均已发布。
（1）2020 WCLC大会上公布了CHRYSALIS研究cohort D队列，即Amivantamab治疗含铂化疗进展的EGFR Exon20ins NSCLC最新数据分析。纳入EGFR Exon20ins患者114例（安全性分析集），其中81例组成疗效分析集。疗效数据分析显示，BICR评估的ORR达到40%（95%CI 29~51），临床获益率（CBR）（至少2次疗效评价为CR或部分缓解或疾病稳定）高达74%，中位患者持续时间（DoR）11.1个月，mPFS 8.3个月（95%CI 6.5~10.9），mOS为22.8个月（95%CI 14.6-NR）。[5]可以看出，D队列样本量达114例，ORR达40%，PFS达8.3个月，作为化疗后线治疗方案，对于EGFR Exon20ins突变患者来讲，成绩难能可贵。
（2）2022年JCLS大会上公布了CHRYSALIS研究亚洲患者亚组分析数据，与全球研究结果高度一致。亚洲人群亚组共分析了53例既往接受过含铂化疗的患者，其中9例曾接受EGFR TKIs治疗。亚洲人群亚组（37例患者的疗效可评估）经BICR评估的ORR为41%（95%CI 25~58），CBR为73%（95%CI 56~86），DoR为11.5个月（95%CI 8.2~NR），mPFS 9.7个月（95%CI 5.5~14.0），mOS 23.0个月（95%CI 14.6~NR）。[6] 我了解到，中国患者临床试验数据也将公布，期待Amivantamab单药治疗中国EGFR Exon20ins突变患者同样有效，我想这个数据报道出来会增加中国专家使用该药的信心。
（3）2022 ESMO大会上公布了Amivantamab治疗含铂化疗失败患者 vs 日本人群真实世界研究方案结果。Amivantamab组（全部患者、亚洲患者）OS、PFS、至后线治疗时间（TTNT）更长，ORR优势更为明显。在全体患者中，Amivantamab组与外部对照（EC）组ORR为41.7% vs 14.1%（P<0.001）；mPFS为6.7 vs 4.7个月（HR= 0.59）；mOS为19.9 vs 14.1个月（HR= 0.59）；mTTNT为12.2 vs 5.1个月（HR= 0.39）。亚洲患者亚组的数据显示，Amivantamab组同样具有临床优势。[7]大会同期发布的对比日本经含铂化疗后人群真实世界研究方案数据，相比二线现有治疗手段（化疗、TKI、免疫治疗），Amivantamab治疗后ORR（41.7% vs 26.0%，P=0.012）均显著优于EC组，PFS（6.7 vs 6.2个月，HR=0.39）和OS（19.9 vs 16.6个月，HR=0.43）等生存获益也得到提升。真实世界数据表明，目前针对EGFR Exon20ins突变NSCLC，在接受含铂化疗失败后的治疗选择很有限，而且没有标准化的治疗推荐。与真实世界策略的对比结果，提示Amivantamab更可能成为这一人群的标准治疗方案。[8]
总之，Amivantamab在肿瘤双抗类药物领域走在了前列，是较为成功的双抗类靶向药物。在EGFR突变、MET 14外显子（MET ex14）跳跃突变患者中都看到不错的疗效。我们期待这个产品能早日进入中国临床用于这些患者的治疗。我想，这是离我们最近可以改变我们治疗策略的一个双抗。
焦点透视3： Amivantamab单药在国际多中心研究中展示出良好的疗效及安全性，据悉Amivantamab在联合治疗中也正在进行诸多探索。其中，联合Lazertinib在EGFR常见突变NSCLC治疗领域取得了不俗的进展，该方案具备哪些优势？
周彩存教授：Amivantamab+Lazertinib在EGFR经典突变阳性NSCLC的一线治疗及奥希替尼耐药进展后治疗方面开展了多项探索，具有显著的临床活性和持久的反应，“强强联合”优势非常明显。Lazertinib是三代EGFR TKI，有效作用于EGFR经典突变、T790M和中枢神经系统转移的NSCLC。Lazertinib单药血脑屏障穿透率高，从Ⅲ期LASER-301研究数据来看，该药对Exon 19del/Exon 21L858R等EGFR经典突变患者，无论是否有脑转移，均有着较好的疗效。[9] Lazertinib作为三代EGFR TKI较一代TKI能显著提高患者生存，并且亚组分析中在L858R亚型中，Lazertinib显示更高获益趋势。
（1）从作用机制的角度看：Amivantamab与Lazertinib的强强联合发挥了更好的协同样作用，可协同抑制EGFR受体胞外段和胞内段，并阻断MET通路，同时阻断胞外、胞内和旁路信号传导途径，实现抑制作用。同时，它阻断了三代TKI主要的耐药机制MET扩增，很多患者PFS、OS可能会得到很好的延长。临床前研究也证明，相比二者单药，Amivantamab+TKIs方案具有更强的肿瘤抑制作用。[10]
（2）基于Amivantamab和Lazertinib联合应用优秀的作用机制，我们看到临床在开展一系列研究，并取得了优异的临床疗效。
① EGFR经典突变NSCLC一线治疗：CHRYSALIS研究E队列探索Amivantamab+Lazertinib治疗EGFR经典突变NSCLC疗效及安全性。其中初治队列入组20例EGFR Exon19del/L858R突变NSCLC患者，接受Amivantamab+Lazertinib治疗，既往报道显示，中位随访7个月时，ORR为100%。2022 WCLC大会更新该队列研究数据，入组的20例患者中Ex19Del和L858R突变分别为11例和9例。截至2021年11月，中位随访22.3个月时，ORR高达100%，mDoR和mPFS均尚未达到。14例（14/20，70.0%）未出现疾病进展，仍继续治疗中，其中包括9例（9/11，81.8%）Ex19Del突变和5例（5/9，55.6%）L858R突变患者。其中17例（17/20，85%）缓解时长超过19个月，18例（18/20，90%）药物暴露时长超过21个月。中位随访28个月时，mDoR及mPFS仍未达到，预示着Amivantamab+Lazertinib用一线治疗时，mDoR 和mPFS将超过28个月！[11] Amivantamab治疗EGFR经典突变的患者，ORR达100%，这是首次在临床研究中看到所有入组患者均有效，尽管样本量不是很大，但带给临床视觉冲击非常大。安全性方面，Amivantamab+Lazertinib总体上可耐受，常见不良反应是皮疹和腹泻，与既往报道一致，未观察到新的安全性事件，对肺癌医生来讲上述不良反应易于管理。Amivantamab+Lazertinib方案可能会是给EGFR突变患者带来更好疗效的一个组合方式。
我们也可喜地看到了大型Ⅲ期MARIPOSA研究，旨在评估Amivantamab+Lazertinib方案vs.奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性，已完成入组。这个Ⅲ期临床研究在现有试验数据基础上，mPFS是否可达到两年半甚至更好，这是我们期待的。
② EGFR经典突变NSCLC后线治疗：CHRYSALIS-2研究A队列是探索Amivantamab+ Lazertinib治疗奥希替尼和含铂化疗经治（n=106）和更多线经治（奥希替尼+化疗±其他治疗方案）（n=56）人群中疗效和安全性。中位随访10个月时， 162例入组患者（中位既往治疗线数为3），BICR评估的ORR为33%；mDoR为9.6个月，临床获益率（CBR）为57%，mPFS为5.1个月，mOS为14.8个月。[12]
另外，CHRYSALIS-2研究LACP队列（“Amivantamab+ Lazertinib+卡铂+培美曲塞”四联方案）入组EGFR突变NSCLC经治患者（最多3线治疗，且最后一线治疗方案为EGFR TKI）。中位随访7.1个月时，ORR为50%，CBR为80%。mDoR、PFS和OS目前无法估计。基线有脑转移的患者（n=10），ORR 为 50%，CBR为80%。
不难看出，Amivantamab+Lazertinib及LACP四药联合方案用于EGFR TKIs耐药患者，显示出较高的有效率，且不良反应多为1~2级，与各药物单独使用时相似，未观察到新的安全性事件和累加毒性。[13]
焦点透视4：除联合Lazertinib外，Amivantamab联合化疗模式也取得突破，该联合方案在机制和临床疗效上具有哪些优势？
周彩存教授：Amivantamab单药在EGFR Exon20ins二线治疗取得了好成绩，Amivantamab+化疗联合方案在EGFR Exon20ins一线治疗正在进行探索。
（1）从作用机制的角度看，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时可促进NK细胞激活、募集以及巨噬细胞的细胞因子释放，而NK细胞、巨噬细胞的免疫作用可能对Amivantamab的作用起到积极的影响。而且化疗介导肿瘤细胞死亡，释放抗原招募更多携带Fc受体的免疫细胞，增强Amivantamab的免疫细胞介导毒性。因此，化疗与Amivantamab在免疫效应上具有协同作用，有望进一步提高临床疗效。已有研究证实一代TKIs+化疗方案可以改善EGFR敏感突变患者PFS，有些还可以改善OS，三代TKI+化疗联合方案相关研究正在入组中。但Amivantamab+化疗方案具有更重要价值，其联合不但可以阻断信号，还能发挥化疗与Amivantamab的协同作用，Amivantamab联合化疗可能会给患者带来1+1＞2的疗效，期待其在EGFR Exon20ins一线治疗的Ⅲ期临床研究数据的发布。
（2）从临床疗效的角度看，CHARYSALIS研究Amivantamab+化疗探索性队列中，在不同突变亚型的初治和经治的NSCLC患者中均观测到抗肿瘤活性，在18例可评估疗效的患者中，8例达到PR（其中4/5为初治EGFR Exon20ins突变患者）。12/20在数据发表时仍在继续治疗，包括4/5初治EGFRExon 20ins突变患者，中位治疗时间为5.6个月（0.1~9.2个月）。Amivantamab的安全性并不受到化疗的影响，二者的联合使用并未带来新的安全性信号。
另一项建立在CHARYSALIS研究Amivantamab+化疗探索性队列基础上的PAPILLION研究。该研究旨在探讨Amivantamab+化疗（培美曲塞+卡铂）vs单纯化疗对初治EGFR Exon20ins突变NSCLC患者疗效的国际、开放标签、Ⅲ期临床试验。主要终点为BICR评估的PFS，次要终点为ORR、OS及安全性。我了解到，该试验已经完成入组，初步显示Amivantamab+化疗对患者耐受性良好，安全可控。我非常期待PAPILLION研究数据尽快得到发表，成为EGFR Exon20ins突变患者新的治疗方案。EGFR Exon20ins突变晚期NSCLC患者一直没有好的治疗方案，靶向药物效果不好，患者预后较差，所以Amivantamab+化疗取得成功的话对这些患者来说绝对将是大的福音。我们也希望，此前Amivantamab二线治疗EGFR Exon20ins突变晚期NSCLC的研究数据，能够尽快整理出来满足现在的临床急需。这是我作为一个肺癌领域专家对Amivantamab最大的期待。
总结
总而言之，Amivantamab是一款具备免疫细胞导向活性的新型全人EGFR×MET双特异性抗体。在双抗类药物研发中，Amivantamab在解决Exon20ins突变、奥希替尼耐药以及19del、L858R、T790M、C797S、20ins等EGFR泛突变上，无论从独特的作用机制还是优异的疗效上均是领跑者。Amivantamab联合Lazertinib、或联合化疗等治疗模式探索中也积累了许多成功的经验，未来对于Amivantamab在临床实践中的协同使用，我秉持更为积极乐观的态度，当然还需要更大样本的Ⅲ期临床试验加以验证，也期待Amivantamab能尽快在中国上市，造福更多中国肺癌患者。
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CRC Number: EM-124315，Approved Date: 2024-07-03
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