今年ASCO GI研讨会上，Oral Abstract Session公布了SPOTLIGHT研究的最新结果。该项研究是入选本次会议的探索CLDN18.2相关靶向治疗的唯一一项Ⅲ期研究，且宣告达至无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）双重终点。
为进一步解读该研究内容，【肿瘤资讯】特邀中国上海复旦大学附属中山医院刘天舒教授巅峰对话本项研究PI——日本千叶县柏市国立癌症中心东医院Kohei Shitara。
专家简历
专家介绍
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤教研室主任，肿瘤早期研究病房主任，伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市
杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号
专家介绍
日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任
日本胃癌学会指南编写组成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
日本肿瘤内科学会（JSMO）会员
视频集锦
精彩内容
CLDN18.2阳性定义及检测方法
刘天舒教授：正如我们所知，SPOTLIGHT1是一项生物标志物驱动的研究，向我们展示了mFOLFOX6添加Zolbetuximab对于CLND18.2阳性晚期胃癌患者的生存获益。在这项研究中，CLND18.2阳性定义为75%肿瘤细胞表达CLDN18.2。在2期研究中，临界值（cutoff）是40%，但在3期研究中，临界值是75%。您为何选取CLDN18.2这一表达水平？
Prof.Koihei Shitara：我相信这一问题对目标人群和本研究的方法论都非常重要。在FAST研究2中，临界值是≥40%，这一临界值对于亚组分析、更短的富集获益很重要，特别是对于阳性率为70%或更高的患者。而SPOTLIGHT中的检测与FAST试验不同，在这项随机3期试验中，我们需要更多的CLDN检测，所以引入了自动化检测工具，由VENTANA生产。
在新的检测方法和先前检测方法之间的一致性分析中，SPOTLIGHT使用75%的临界值与先前FAST试验使用40%的临界值时，确定相同患者人群的效果似乎一致。这就是我们在SPOTLIGHT这项研究中使用以75%为临界值的新的检测方法的原因。
刘天舒教授：我认为SPOTLIGHT研究结果非常重要，但检测方法一致也很重要。 正如您所说，这项研究使用了VENTANA的产品。我想知道，在日本，在您的临床实践中，会在晚期胃癌患者中常规使用CLDN18.2检测吗？
Prof.Koihei Shitara：实际上，CLDN检测在日本尚未获批，因为没有可用的技术平台来满足这部分人群的检测需求。我相信Zolbetuximab获批后，未来这一现状会得到改善。当然，CLDN检测应被视为伴随诊断（CDx），我相信它应该与Zolbetuximab同时获得批准。但在我的临床实践中，我尝试通过这种生物标志物来标记患者人群。至少在近3-4年内，特别是在SPOTLIGHT试验期间，我们还在一线患者中进行了CLDN18.2检测。因此，我们中心会进行CLDN18.2检测，但由于在日本未获得批准，该检测并不常用于其他中心。
刘天舒教授：在中国，这也不是常规检测。但我所在的医院里，病理科医生可以帮助我们做到这一点。因此，现在我们也会对晚期胃癌患者进行CLDN18.2检测，我们知道，尽管Zolbetuximab在市场上没有获得批准，但我们仍在进行CLDN18.2相关的其他试验，这将对我们有很大帮助。关于这一点，我们是一致的。
Prof.Koihei Shitara：是的，几乎是完全一致的。
胃肠道不良事件管理
刘天舒教授：CLND18.2不仅在肿瘤细胞上表达，而且在上皮细胞表面表达。因此，如您所说，SPOTLIGHT中，患者的胃肠道不良反应（GI AE）很常见。胃肠道毒性的管理是一个挑战。关于这一点您有何看法？您是如何管理胃肠道毒性的？
Prof.Koihei Shitara：我认为这是最为重要的方面之一，特别是未来在Zolbetuximab获批之后，毒性管理非常重要。在SPOTLIGHT研究试验期间，我同时使用了皮质类固醇、NK-1抑制剂以及5-HT3抑制剂。我认为最重要的处理策略是使用递增剂量：最初，开始时少量输注，在确认可行后，再进行第一次输注。这可能比用药过程中的固定输注效果更好。如果患者有恶心和呕吐，或许是在第一次输注时，我会通常停止给药或中断给药，如有需要可进行短期停药。经过短期停药后，Zolbetuximab的再次给药效果是非常好的。
因此，在试验期间，在1期试验、2期试验和SPOTLIGHT试验以及其他正在进行的研究中，如GLOW研究3，我还没有因为毒性而永久停止使用Zolbetuximab的情况。我的大多数患者最初会有恶心和呕吐，但通常在这些症状改善后，会得到很好的治疗。
我相信患者教育也很重要。恶心和呕吐是在预料之中的毒性反应，是一种药物与肿瘤对抗时会出现的一种现象，但在随后的周期中，这种现象会明显减少。我认为这可能会鼓励患者接受治疗。
刘天舒教授：我完全同意您的看法。现在越来越多的试验在进行。我们同样使用皮质类固醇、NK-1抑制剂和5-HT3拮抗剂进行处理。但是，不知您是否注意到，对于接受或未接受过胃切除术的患者，GI毒性有所区别？
Prof.Koihei Shitara：这有很大的区别。如您所知，FAST研究已经报道，这个界限在于，未接受胃切除术的患者中会更频繁地观察到GI毒性反应，而接受胃切除术后的患者中观察到的频率非常低。这与我的试验结果一致。患者在胃切除后没有胃，但出现GI毒性的情况有时会发生，但通常在胃保留的患者中频率更高。
晚期胃癌一线治疗格局
刘天舒教授：正如我们所知，在SPOTLIGHT结果公布后，无论是西方还是东方，指南内容一定会因此改写，因为这是一场全球性的研究。正如我们所知，针对HER-2阳性患者，我们有HER-2阻断；针对HER-2阳性和HER-2阴性，我们有免疫治疗（IO）。现在我们有了CLDN18.2靶点。那么，未来的格局是怎样的？
Prof.Koihei Shitara：实际上，SPOTLIGHT试验中的这种联合治疗将应用于HER-2阴性和CLDN阳性的患者群体。
最为重要的方面之一应是CLDN18.2水平和PD-L1 CPS≥5表达之间的相关性。SPOTLIGHT研究中，在约300例患者中，仅有15%患者为PD-L1 CPS≥5，大多数人群为PD-L1 CPS＜5。根据CheckMate-6494以及中国的ORIENT-165试验的亚组分析，PD-L1 CPS应该是预测免疫检查点抑制剂（ICI）获益的重要因素之一。
因此，我认为Zolbetuximab应该是CLDN18.2阳性、PD-L1 CPS＜5的患者最可取或最有利的治疗选择。同样，我认为Zolbetuximab联合化疗或免疫检查点抑制剂应是PD-L1 CPS≥5、CLDN18.2阳性患者的合理治疗选择，尽管这是一个相对较小的患者群体，但这仍值得被讨论。
微卫星高度不稳定（MSI-H）患者非常特别，是免疫治疗的优势人群，是与上述截然不同的患者人群。因此，对于MSI-H人群，也许我们需要先使用免疫检查点抑制剂。而对于其他患者，在我的临床实践中，也许我先使用Zolbetuximab，然后在后线中使用免疫检查点抑制剂。
但最终，我相信免疫检查点抑制剂和Zolbetuximab的结合应该是正确的策略。
刘天舒教授：好的。我同意您的看法。 但对于HER-2阴性患者来说，这仍然非常困难，对于MSI-H的患者来说也是如此。当然，我们可以先使用免疫治疗，但对于PD-L1 CPS＜5的患者，这很棘手。根据中国的ORIENT-16研究5，我们认为，PD L1 CPS对于一线免疫治疗人群的筛选并不是非常重要。但我也注意到在SPOTLIGHT中，在对照组中，OS达到了15个月，相较于既往的3期研究数据延长了许多。
因此，我很感兴趣的是，或许在二线或三线治疗时，对照组患者的治疗有较好疗效。那么，您如何看待并解释这一点？
Prof.Koihei Shitara：这是我在做完报告后被问及的最多问题之一。目前，我还无法对于这样的OS数据给予足够的解释，但我相信这对患者来说是一个非常好的消息，因为良好的控制，即使在对照组，患者的生存时间也延长了3个月。
但我们认为最重要的原因之一可能是国家和地区分布。与CheckMate-649研究4等其他全球研究相比，SPOTLIGHT研究入组了更高样本量的日本和韩国的患者。
如您所知，作为一项全球研究，CheckMate-6494在中位生存期方面与在日本、韩国和中国台湾进行的ATTRACTION-46试验相比有很大差异。因此，这种国家和地区的分布差异可能是生存数据差异的原因之一。
另一种可能性是CLDN18.2可以作为良好的预后因素。然而，既往有至少8项相关的回顾性分析，大多数研究未表明CLDN18.2的预后作用。如前所述，在我们的试验中，约400例前线治疗的胃癌患者中同样未发现CLDN18.2的预后作用。 CLDN阳性和阴性患者的PFS和OS并无差异。因此，CLDN18.2作为良好的预后因素的可能性相对较小。
有一种解释是二线化疗疗效较好，但两组中只有一半的患者接受二线化疗，而且患者人群差异不大。还有交叉用药，但免疫检查点抑制剂用于不到10%患者。所以这些都难以解释这一结果。而且，这些也未在ASCO GI研讨会上讨论。
如您所知，GLOW研究3是更多中国的医疗中心参与的试验，并招募了更多其他国家和地区的人群。我相信，它可能会在未来得以揭晓。在那之后，也许我们可以讨论更多关于SPOTLIGHT的结果以及对照组良好结局的原因。
刘天舒教授：这非常有趣。正如您所说，无论是预测因素还是预后因素，为了证实它，我们仍然有很长的路要走。
靶向CLDN18.2的其他产品
刘天舒教授：您能否评价一下Zolbetuximab之外的CLDN靶向药物？比如，我们有CAR T细胞治疗、抗体药物偶联物（ADC）和其他抗体。您能对此发表一些看法吗？之后，我们或许会有联合治疗，您最感兴趣的是哪种联合呢？
Prof.Koihei Shitara：我认为这是一个非常有趣的话题。因为Zolbetuximab是美国公司生产的CLDN18.2抗体。这类患者群体应该尝试其他新的治疗方法。目前正在进行的试验使用了许多其他的CLDN18.2靶向治疗包括新型IgG1和补体（Fc）增强的相关受体或活性抗体，这是第一种新的抗体。第二种是CD3生物制剂，双特异性抗体。 第三种是CAR T细胞疗法。我相信中国是处在开发CAR T细胞疗法领先地位的国家。最后是ADC。
已有某些临床试验对于上述几种药物进行了探索。我最近在clinical trial.gov网站上检索时，发现有更多的研究和药物在临床试验中进行了针对CLDN的探索。
至于药物联合，我相信Zolbetuximab和免疫检查点抑制剂，甚至二者的组合都是我们所关注的。 因为这两种药物都显示出对胃癌的生存益处。既然如此，我们为何不进行有效地联合呢？实际上，这样的试验已经在进行中。
为了证实这种联合的合理性，我们在一些临床前研究中检测了Zolbetuximab治疗前后的一些生物标志物。 在此，恕我不能透露这些信息的细节。但已经有一些结果支持检查点抑制剂与Zolbetuximab的联合。
我相信，这是一个非常重要、独一无二的治疗策略，因为CLDN18.2 并非关键致癌基因或关键驱动基因。极少数患者有CLDN融合，同时CLDN高表达。 但大多数患者无CLDN融合，同时CLDN高表达。因此，CLDN只是紧密连接蛋白之一。
在体外研究中，这种IgG1单克隆抗体不会引起一系列下游反应。它与其他药物完全不同，例如曲妥珠单抗。因为靶向HER-2可以向下调节通路并导致阻断。曲妥珠单抗还具有ADCC活性。
靶向PD-1也可增强免疫反应。但是Zolbetuximab的靶向作用具有单纯的ADCC和CDC活性，是纯IgG1抗体。因此，我相信，除靶向CLDN18.2之外，增强IgG1疗效的CAR T细胞生物制剂和ADC都有可能进一步改善现有的结果。
或许在未来，我们有更多的空间来实现这一目标。因为胃癌的驱动基因突变率相对较低，但表达驱动基因的胃癌治疗获益会更好。所以，我相信，我们可以确定更多的靶点，这些靶点可以成为胃癌的良好生物标志物，或是成为其他靶向治疗的有用靶点。这是我认为的这一研究进展的独一无二之处。
刘天舒教授：是的。除了CLDN18.2，我认为我们还有其他靶点，如FGFR2。 所以，在不久的将来，如果您遇到一线患者，您会进行什么检测？先做下一代基因测序（NGS）？还是先做免疫组化（IHC）
Prof.Koihei Shitara：我认为IHC应该是最重要的测试之一。因为我们现在有了主要基于IHC的HER-2靶向治疗。有些病人确实需要荧光原位杂交检测（FISH）。但IHC是首要测试。现在我们有了CLDN18.2。MSI也需要通过MMR蛋白质测试进行测试。
正如您提到的，CPS是一种临界生物标志物，有时不可靠。但根据CPS检测，全球最大的研究CheckMate-6494显示了明显的疗效趋势。 所以我仍然相信CPS是一个足为重要但不完美的生物标志物。因此，我更倾向于先进行IHC。如果需要，我也会进行NGS来识别其他的可成药基因改变以进行额外治疗。
刘天舒教授：如果IHC显示HER-2 2+阳性，那么您会继续这样做吗？因为，这种情况下我们必须进行FISH。
Prof.Koihei Shitara：在我的临床实践中，由于检测费用或其他原因，通常我们首先进行IHC，然后仅针对HER-2 2+人群，进行FISH，我也会在我的大多数胃癌患者中进行NGS，但通常在一线或二线治疗期间，而不是在一线治疗开始时。 因为我希望为患者选择更重要的检测来进行治疗的分层，然后我将把分层的结果用于临床试验。
刘天舒教授：好的，谢谢您。我几乎和您有同样的看法。
1. Shitara K, Lordick F, B Yung-Jue, et al. Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study[J].J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr LBA292).
2. Schuler M, Al-Batran SE, Zvirbule Z, et al. Final results of the FAST study, an international, multicenter, randomized, phase Ⅱtrial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) with or without the anti- CLDN18.2 antibody IMAB362 as first- line therapy in patients with advanced CLDN18.2 + gastric and gastroesophageal junction(GEJ) adenocarcinoma[J]. Ann Oncol, 2016, 27(suppl_6):1-4.
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03653507?term=NCT03653507&draw=2&rank=1
4. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, Wyrwicz L, Yamaguchi K, Skoczylas T, Campos Bragagnoli A, Liu T, Schenker M, Yanez P, Tehfe M, Kowalyszyn R, Karamouzis MV, Bruges R, Zander T, Pazo-Cid R, Hitre E, Feeney K, Cleary JM, Poulart V, Cullen D, Lei M, Xiao H, Kondo K, Li M, Ajani JA. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 Jun 5. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782.
5. J.Xu,H.Jiang,Y.Pan,et al.Sintilimab plus chemotherapy(chemo)versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ)adenocarcinoma(ORIENT-16):First results of a randomized,double-blind,phase Ⅲ study.ESMO 2021,LBA53.
6. Kang YK, Chen LT, Ryu MH, Oh DY, Oh SC, Chung HC, Lee KW, Omori T, Shitara K, Sakuramoto S, Chung IJ, Yamaguchi K, Kato K, Sym SJ, Kadowaki S, Tsuji K, Chen JS, Bai LY, Oh SY, Choda Y, Yasui H, Takeuchi K, Hirashima Y, Hagihara S, Boku N. Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):234-247. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00692-6. Epub 2022 Jan 11. PMID: 35030335.
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