目前，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗是一线优选治疗，为患者带来显著的临床改善。本文分享一例HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗的病例，提示了哌柏西利作为HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者一线治疗用药的疗效。
天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
中国天津乳腺癌防治研究中心乳腺肿瘤三科科主任
欧洲肿瘤学会（ESMO)乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会乳腺癌专家委员会 副主任委员
中华医学会肿瘤学分会 委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组 副组长
中国女医师协会乳腺癌专家委员会 副主任委员
天津市医学会肿瘤分会 副主任委员
天津市卫健委外科质控中心副主任中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟 副理事长
佛山市第一人民医院乳腺外科兼乳腺外一科主任
主任医师
佛山医学会乳腺病分会主任委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科医师分会常务委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员
佛山市第一人民医院乳腺外一科
佛山市医学会乳腺病学会分会委员
广东省中医药协会乳腺病专委会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会会员
中国民族卫生协会委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员
广东省临床医学学会中西医结合乳腺病防治专业委员会委员
病例分享
分享专家：
佛山市第一人民医院 刘祥伟 教授
病史简介
患者：女，78岁，已绝经。高血压病史10年，5年前外院肾功能检测：肌酐120umol/L
主诉：发现左乳肿物2年余
诊疗经过：2020-5-19发现左乳肿物2年余入院，2年多前发现左乳龙眼大小肿物，一直拒绝治疗，肿物逐渐增大，无特殊不适，入院时肿块“网球”大小。
体格检查：双乳不对称，左侧肿胀；左乳内上象限见局部皮肤隆起，触及6x5x5cm肿物，质硬，界欠清晰，局部固定，皮肤无破溃，右乳未及肿物。左侧腋窝触及肿大淋巴结，大小约直径1.5cm，无融合；右腋窝及双侧锁骨上未触及肿大淋巴结。
实验室检查：
肾功能7项:肌酐95.00↑μmol/L；BCA:红细胞计数3.19↓x×10^12/L,血红蛋白浓度104↓g/L,红细胞压积0.304↓比值；CA153:糖链抗原153 21.70↑U/ml
辅助检查：
钼靶示：左侧乳腺上象限见大小约5.2cm x5.2cm的不规则软组织肿块影，考虑乳腺Ca可能，BI-RADS 4C类，未除外合并左腋窝淋巴结转移。
图1.钼靶结果
B超示：左侧乳腺内上象限可见一个异常回声团，大小约49mm×22mm×49mm，左侧腋下可见多个低回声结节，较大约15mm×13mm，边界欠清，形态欠规则，未见皮髓质结构。左侧乳腺内实质性占位病变，考虑乳腺Ca.（BI-RADS:4C类）。 左侧腋下淋巴结考虑转移可能。
图2.彩超结果
MRI示：左侧乳腺体积明显增大、肿胀，左乳上象限可见软组织肿块影，范围约54mm×32mm×40mm，左侧腋窝可见增大淋巴结影，大小为24mm×13mm。符合左侧乳腺癌（内上象限），伴左侧腋窝淋巴结转移。
图3.MRI结果
PET-CT示：左侧乳腺内上象限可见一稍高密度肿块影，大小约42mm×29mm×63mm，左侧腋窝多发稍大淋结，SUVmax8.21。左侧胸骨旁见淋巴结影、长径6mm左右，PET显像呈放射性分布增高、SUVmax3.81。双肾影偏小。
影像诊断： 1.左侧乳腺内上象限乳腺癌；左侧腋窝及胸骨左旁内乳区多发淋巴结转移。 2.右侧乳腺外下象限良性结节。3.右侧腋窝及纵隔（4、7组）反应性淋巴；右肺上叶炎性增殖性结节？建议随访；左上肺舌段炎性增殖灶。 4.双肾萎缩；
图4.PET-CT结果
穿刺病理：（左侧乳腺12点）符合非特殊类型浸润性癌
免疫组化：ER(强+，约95%)；PR(-);HER-2(2+)；Ki-67(+，约30%)；GATA3(+)；E-cadherin(+)；P120(膜+)；CD10、P63(显示肌上皮缺失)。FISH：阴性
初步诊断：左乳浸润性导管癌 cT3N3M0 IIIC期 Luminal B型
一线治疗：结合MDT讨论，行哌柏西利125mg q1-21d + 依西美坦25mg qd2020-5-19 2020-6-24 2020-7-15
疗效评估：
彩超：乳房肿块持续缩小
49mm×22mm×49mm→43mm×15mm×41mm →39mm×13mm×27mm
腋窝淋巴结持续缩小
15mm×13mm→14mm×6mm→14mm×6mm
图5.疗效评估彩超 2020-5-19、2020-6-24、2020-7-15
疗效评估：
MRI：
乳房肿块：
54mm×32mm×40mm→50mm×12mm×28mm
腋窝淋巴结
24mm×13mm→8mm×5mm
图6.疗效评估MRI 2020-5-22、2020-7-30
疗效评估：
PET-CT：内乳淋巴结消失。
图7.疗效评估PET-CT
疗效评估总结：PR
不良反应评估：肾功能肌酐升高（2020-7-8达228μmol/L），尿素升高，肾功能不全；中度贫血，II度骨髓抑制。
专家点评
点评专家：
天津医科大学肿瘤医院 张 瑾 教授
佛山市第一人民医院 叶国麟 教授
该病例为一例高龄女性，初始伴有10年高血压及肾功能不全病史，穿刺病理检测结果为cT3N3M0 IIIC期，Luminal B型。经哌柏西利+依西美坦的一线治疗后，乳腺及区域淋巴结持续缩小，疗效PR，治疗中出现肾功能不全及II度骨髓抑制，不良反应可管可控。
CDK4/6i联合内分泌治疗显著改善HR+/HER2-乳腺癌患者长期生存，确立一线治疗优选方案
根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据，乳腺癌已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的主要原因[1]。近些年来，在分子分型基础上的精准治疗显著改善了乳腺癌患者的生存。其中，HR+/HER2-是最常见的一类乳腺癌分子分型，超过50%的乳腺癌患者都为HR+/HER2-分型，进入21世纪以来，以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的模式逐渐成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中不可缺少的一部分，也为更多患者带来生存获益。
在一项名为PALOMA-2的国际多中心、随机、双盲III期研究中[2]，对比了来曲唑联合哌柏西利或安慰剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。该研究纳入了666例绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者，其中47%的患者接受过辅助他莫昔芬（TAM）治疗。结果显示哌柏西利组患者的中位无进展生存期（mPFS）达到27.6个月，较安慰剂组疾病进展风险降低44%。并且所有亚组患者均观察到PFS明显获益。而后续的PALOMA-4研究进一步证实了哌柏西利联合内分泌一线治疗中国的HR+晚期乳腺癌患者同样具有优越疗效[3]。在后续公布的两项真实世界研究P- REALITY[4]与P- REALITY X[5]中，哌柏西利也展示了其联合内分泌治疗在真实世界中对于患者生存期的显著改善，且OS结果具有统计学差异。在P- REALITY X这项乳腺癌领域全球最大规模真实世界研究中，哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（PB+AI）较单纯芳香化酶抑制剂（AI）可显著延长mOS（53.4个月vs. 40.4个月，HR=0.67（95%CI=0.60-0.76）；p<0.0001），即便1:1倾向评分匹配（PSM）平衡患者特征后依然取得类似结果，[57.8个月(95%CI = 47.2-NR)vs.43.5个月(95%CI=37.6-48.9)，HR=0.72，（95%CI=0.62-0.83）；p<0.0001)。哌柏西利成为首个获批适用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的CDK4/6i，并得到了各大权威指南的推荐。
继哌柏西利之后，阿贝西利，达尔西利，以及利柏西利（Ribociclib）等相继在国内外获批上市，为临床工作者带来更多选择，持续改善激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的生存获益。本病例中，患者为绝经后女性，经哌柏西利+依西美坦治疗，疗效确切，再次佐证了以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对晚期乳腺癌患者的出色疗效。
CDK4/6抑制剂哌柏西利不良反应可管理，患者耐受性好
对于如本病例中的高龄局部晚期乳腺癌患者，保证治疗方案的正常开展的同时也需注意不良反应的管理，特别注意避免患者因治疗而降低生活质量。既往研究指出，在临床常用的3种CDK4/6i中，哌柏西利的不良反应较为单一，容易管理[6]，主要为血液学毒性（白细胞减少、中性粒细胞减少），且相较于传统化疗引起的骨髓抑制，其引发的中性粒细胞减少中，虽细胞增殖抑制，但中性粒细胞的前体保留，因此可逆，也极少有患者因哌柏西利的中性粒细胞减少症出现发热（≤1.8%）或导致停止治疗（≤1.6%），通过有效的剂量调整即可管理，无需预防性升白处理。在对比哌柏西利联合内分泌治疗对比单药卡培他滨治疗绝经前女性患者的Young-PEARL研究中[7]，哌柏西利组患者的严重不良事件发生率及停药率都要显著优于化疗组，且3级及以上不良反应主要为中性粒细胞减少，化疗组则为手足综合征、腹泻、乏力、贫血等多系统不良反应。
相对单一且易管理的不良反应使得哌柏西利具有较化疗更好的不良反应管理，患者耐受较好，可持续从治疗中获益，延长生存时间，提高生活质量，极少会因不良反应导致停药。
本病例患者合并肾功能不全，为治疗带来困难，治疗中也出现了肌酐、尿素的升高，但并未影响到后续治疗的开展，后续监测肾功能不全也得到缓解。提示了哌柏西利良好的安全性，可在保证患者生活质量的前提下正常开展治疗，可作为HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者治疗的优选。
[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2] Finn.et al. N Engl JMd 2016.375:1925-1938.
[3] Xu B.et al. 2021 ESMO abstract 228MO.
[4] Real-world effectiveness of palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for metastatic breast cancer with lung/liver metastases: Flatiron database analysis. 2021 SABCS Abs P1-18-20.
[5] Overall survival with first-line palbociclib plus an aromatase inhibitor (AI) vs AI in metastatic breast cancer: A large real-world database analysis.2022 ESMO abstract 169P.
[6] Rugo, H.S., et al., Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat, 2019. 174(3): p. 719-729.
[7] Park, Y.H., et al., Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2019. 20(12): p. 1750-1759.
责任编辑：Hedy
排版编辑：YHR
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