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刘志艳教授 | 甲状腺髓样癌病理诊断风云突变，RET突变应用靶向治疗赢得生机

2023年01月06日

来源：肿瘤资讯

甲状腺癌中，甲状腺髓样癌发生率约为2%，死亡率占甲状腺癌的8-13%，属于特殊病理类型。2022年发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺髓样癌诊疗中，更新了病理诊断方法及分级推荐等内容。【肿瘤资讯】特邀CSCO甲状腺癌专委会成员上海交通大学附属第六人民医院刘志艳教授深度解读指南中病理更新内容。

刘志艳

主任，学科带头人，硕士研究生导师

上海交通大学附属第六人民医院病理科主任
中国临床肿瘤学会甲状腺专业委员会副主任委员
中华医学会中华病理学分会头颈部学组委员
中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会常务委员
中西医结合学会甲状腺与甲状旁腺委员会常务委员
中国抗癌学会甲状腺专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会甲状腺专业委员会委员
中国研究型医院学会病理专业委员会委员
中国医药教育协会细胞病理学专业委员会委员
中华病理学杂志编委
国际甲状腺学会委员
国际细胞学会委员

病理检测分级推荐指导临床诊疗更佳

刘志艳教授：甲状腺髓样癌诊疗指南更新根据术前、术中和术后分别进行的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ级推荐对病理诊断进行详细划分。对细针穿刺细胞学检查用于首发/复发甲状腺髓样癌的术前诊断进行Ⅰ级推荐；对粗针穿刺检查结合免疫组织化学方法进行Ⅲ级推荐。术中快速冰冻检查及常规病理检查均为Ⅰ级推荐。

甲状腺髓样癌属于特殊类型肿瘤，其起源于甲状腺滤泡旁细胞（即C细胞），作为神经内分泌肿瘤，可表达神经内分泌标志物。因此，免疫组织化学和细胞化学方法在诊断过程中尤为重要，因此细胞免疫化学和组织化学检查作为Ⅱ级推荐进入今年指南。

甲状腺髓样癌分为家族遗传性及散发性疾病，其中将近60%患者发生RET基因点突变，以M918T突变最常见。RET基因突变在甲状腺髓样癌的诊断、复发风险分层评估及术后靶向治疗中起到至关重要的作用。因此，诊疗指南将分子检测纳入Ⅱ级推荐。针对RET基因点突变及RET基因融合的新型靶向药物（普拉替尼）在甲状腺髓样癌的诊疗过程中的作用日益凸显。

病理检测方法纷繁复杂分子检测凸显重要地位

刘志艳教授：本版指南涵盖了甲状腺髓样癌的细胞病理诊断、组织病理诊断在术前、术中及术后的全程作用。病理诊断纷繁复杂，包括术前细针穿刺细胞学检查，粗针穿刺检查，术中快速冰冻检查，以及术后常规病理及免疫组织化学分子病理检测，这些病理诊断方法贯穿甲状腺髓样癌诊疗的始终。最新指南分别对各诊断方法进行分级推荐，其中甲状腺细针穿刺细胞学检查首次作为Ⅰ级推荐纳入甲状腺髓样癌的术前诊断。

起源于C细胞的甲状腺髓样癌可表达神经内分泌标志物，包括降钙素、嗜铬素、突触素，以及NSE等，因此可通过细胞化学或组织免疫化学进行辅助诊断。可根据术前细针穿刺细胞学中的细胞形态特点推断甲状腺髓样癌可能。例如典型的表现为细胞弥散、细胞核偏位，呈现浆细胞样。此时建议患者采用细胞蜡块以及细胞免疫化学方法明确诊断，行甲状腺球蛋白、TTF-1及神经内分泌标记物检查，即可辅助明确其起源于甲状腺滤泡上皮细胞或C细胞。

分子病理学是近二十年新兴起的病理诊断，其中分子检测在甲状腺髓样癌诊疗全程中的作用日益凸显。今年WHO的甲状腺及神经内分泌肿瘤分类中，首次将甲状腺滤泡上皮细胞起源及C细胞起源肿瘤进行分子分型。无论遗传性或散发性甲状腺髓样癌中均存在高比例RET基因点突变患者。我们前期通过进行相关病例诊疗发现，新药普拉替尼靶向RET基因点突变及RET/PTC融合基因具有显著疗效。

髓样癌病理不典型青年医生需要警惕

刘志艳教授：目前全球通用的术前诊断方法包括细针穿刺细胞学、粗针穿刺细胞学，其中ATA指南及NCCN指南对中间分化型病变推荐分子检测辅助明确诊断。但对于特殊的C细胞起源的甲状腺髓样癌而言，其细胞黏附性差，通常不会出现典型的巢团样结构，而是形成较弥散的细胞。甲状腺髓样癌无论在细胞形态或组织形态都可表现为类似恶性黑色素瘤的特征，即形态多种多样，包括浆细胞样、裸核小细胞样、梭形细胞样、多核巨细胞样等。因此病理医生在初步诊断细胞涂片时，应对此类弥散细胞样本提高认识、加强觉悟。在诊断过程中考虑甲状腺髓样癌的可能性，从而采用细胞蜡块辅助细胞免疫组织化学明确诊断。青年医生在诊断过程中尤其需要注意，甲状腺髓样癌可表达TTF-1，但TTF-1阳性并不代表起源于C细胞。

甲状腺滤泡上皮细胞起源的乳头状癌主要表现为RET基因融合。而C细胞起源的髓样癌中主要表现为多个位点的RET基因点突变，最常见为M918T。M918T作为一类高危突变，发生率非常高，不单可以辅助明确诊断，对于复发风险分层亦具有重要作用。青年医生在诊断过程中，需要深刻思考，应熟知甲状腺髓样癌的常见基因突变类型、对特定类型患者应进行何种检测方法，深刻了解该方法在指导甲状腺髓样癌的诊断和治疗中作用。