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2022 ASH大咖点评 | ALPINE研究终期分析重磅公布，引领CLL/SLL治疗领域全新格局

2023年01月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是好发于中老年人的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，近年来靶向药物的出现极大改善了患者生存。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在CLL/SLL治疗领域不断深入探索。ALPINE研究是一项国际多中心、头对头III期研究，比较了第一代BTK抑制剂伊布替尼和泽布替尼治疗复发难治性（R/R）CLL/SLL患者的疗效和安全性。在刚落下帷幕的美国血液协会（ASH）年会上，研究终期PFS分析也于最新突破性研究（LBA）环节公布^[1]，详细数据同步发表于New England Journal of Medicine（NEJM, IF: 176）^[2]。ALPINE终期结果表明，相较伊布替尼，泽布替尼能够显著改善R/R CLL/SLL患者PFS，同时在各亚组中具有更佳获益，且与更少的心脏不良事件相关。肿瘤资讯特邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授和山西医科大学附属肿瘤医院苏丽萍教授，就ALPINE研究相关内容进行深入解读，并分享他们的治疗观点，为临床用药带来启发。

本文要点

1. ALPINE研究最终分析中，经独立评审委员会（IRC）评估，泽布替尼相较伊布替尼取得了PFS优效性结果。24个月PFS率泽布替尼组为79.5%，伊布替尼组为67.3%。
2. 经研究者评估，在del（17p）和/或TP53突变的高危患者亚组中，泽布替尼相较伊布替尼24个月PFS率为77.6% vs. 55.7%。并且在根据年龄、前线治疗、疾病分期和IGHV突变状态划分的亚组中均观察到泽布替尼组一致的PFS优效性。

研究设计

ALPINE研究纳入来自15个国家共652名患者，将患者随机分配接受泽布替尼160mg BID（327例患者）或伊布替尼420mg QD（325例患者）治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。研究主要终点为总体反应率（ORR），关键次要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和房颤或房扑的发生率。分层因素包括年龄、难治性状态、地理区域和del（17p）/TP53突变状态。两组患者具有相似基线情况。终期分析包括652例患者的PFS和安全性数据，当观察到205例PFS事件时，对关键次要终点PFS进行非劣效性检验。在证实了泽布替尼和伊布替尼之间的PFS非劣效性的前提下，如果双侧P值<0.04996，则可证明泽布替尼的PFS优效性。

泽布替尼终期分析结果揭晓，亚组结果带来惊喜

截至2022年8月8日，327例接受泽布替尼治疗的患者中仍有238例（72.8%）患者在使用泽布替尼，325例接受伊布替尼治疗的患者中则有190例（58.5%）患者在使用伊布替尼。最常见的停药原因为不良事件（AE）（泽布替尼组：53例患者[16.2%]；伊布替尼组：74例患者[22.8%]）和疾病进展（泽布替尼组：24例患者[7.3%]；伊布替尼组：42例患者[12.9%]）。

中位随访时间29.6个月，经IRC评估，泽布替尼相较伊布替尼取得了PFS优效性结果。24个月，泽布替尼组PFS率为79.5%，伊布替尼组为67.3%（图1）。IRC评估的伊布替尼组中位PFS为35.0个月，泽布替尼组尚未达到。根据研究者评估，ITT人群中泽布替尼组的ORR相较伊布替尼组更高（83.5% vs. 74.2%）；经IRC评估这一数据为86.2% vs. 75.7%。

图片1.png 图1. IRC评估的ITT人群PFS

亚组分析中，泽布替尼同样具有优秀表现。在del（17p）和/或TP53突变的高危患者亚组中，经研究者评估，泽布替尼相较伊布替尼仍有更优表现，24个月PFS率为77.6% vs. 55.7%（图2）。在其他根据年龄、前线治疗、疾病分期和IGHV突变状态划分的亚组中均观察到泽布替尼组具有一致的PFS优效性。令人惊喜的是，在亚洲人群中，泽布替尼较伊布替尼显著提升PFS获益（HR=0.29，95%CI：0.11,0.73），提示泽布替尼对于亚洲人群获益更多（图3）。

图2. del（17p）和/或TP53突变的高危患者PFS

图3. IRC评估的各亚组PFS森林图

安全性方面，泽布替尼将一贯的安全优势继续保持。泽布替尼组相较伊布替尼组≥3级AE（67.3 vs. 70.4%）、严重AE（42.0% vs. 50.0%）、AE导致的用药中断（50.0% vs. 56.8%）、剂量减少（12.3 vs. 17.0%）和停药（15.4% vs. 22.2%）的发生率均较低。与此同时，泽布替尼组的心脏相关AE低于伊布替尼组（21.3% vs. 29.6%），泽布替尼组房颤/房扑发生率更低（5.2% vs. 13.3%）（图4）。泽布替尼组未报告心脏相关5级AE，伊布替尼组报告了6例心脏相关5级AE。

图4. 心脏相关AE累计发生率（左）和房颤/房扑（右）累计发生率

专家精彩观点前瞻

大咖点评

李志铭

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
头颈肿瘤综合治疗委员会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
CSCO中国淋巴瘤联盟（UCLI）委员

李志铭教授：在ALPINE全球多中心、头对头研究中，研究人员选择ORR这一指标作为研究主要终点，在中期分析便已得到了良好结果。且在本次最终分析中，ORR优势得到了延续；而在研究关键次要终点PFS上，泽布替尼相较伊布替尼同样展现出优效性，具有重要意义。不论IRC或研究者评估，在del（17p）/TP53突变患者和其他主要亚组（包括IGHV状态）分析中泽布替尼显示出一致PFS优效性，可以看出泽布替尼疗效更不易受高危因素影响。针对亚洲人群，泽布替尼显著提升患者PFS，对我国广大患者来说是一个令人振奋的消息。通过ALPINE研究，泽布替尼在疗效上的优效性得以证实，考虑泽布替尼一贯的安全性优势，临床使用泽布替尼治疗CLL/SLL无疑是更好的选择。

大咖点评

苏丽萍

医学博士、教授、主任医师（2级）、博士生（后）导师

山西省肿瘤医院血液科主任、内科教研室主任
山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗中心主任
山西省血液肿瘤诊疗中心主任
山西省淋巴瘤综合诊断与细胞生物治疗重点培育实验室主任
山西省肿瘤医院白血病·淋巴瘤首席专家
享受国务院特贴专家、省委联系专家、首批三晋人才
美国哈佛大学医学院高级访问学者
中华医学会血液学专业委员会实验诊断与抗感染学组委员
中华医学会肿瘤学专业委员会淋巴瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会常委、淋巴瘤学组副组长
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常委
淋巴瘤学组组长 CSCO淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
山西省医学会血液学专业委员会候任主任委员
山西省老年医学学会血液分会会长
山西省女医师协会血液病学专业委员会主任委员
《白血病·淋巴瘤》副总编辑
《临床肿瘤学杂志》《肿瘤研究与临床》编委

苏丽萍教授：ALPINE研究已证实泽布替尼相较一代BTK抑制剂伊布替尼具有更好的疗效及安全性，这一明确信息对目前已逐步实现慢病管理的CLL而言至关重要。良好的药物安全性是保证患者生活质量、甚至进一步改善生存的关键。CLL/SLL患者多为老年人，以心血管疾病为代表的基础疾病是困扰该人群的治疗难题，泽布替尼与伊布替尼相比，患者耐受更佳，尤其心血管风险更低，房颤发生率显著更低，且无致死性AE的发生。由于心血管相关毒副反应，NCCN指南已将伊布替尼从“优先推荐”变更为“可选推荐”。根据ALPINE研究最终分析的疗效与安全性结果，我们可以期待泽布替尼在临床CLL/SLL患者中的广泛应用。

参考文献

1. Jennifer R. Brown, et al; LBA-6; 2022 ASH;
2. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2022 Dec 13. doi: 10.1056/NEJMoa2211582. Epub ahead of print. PMID: 36511784.

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli

2023年01月04日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

相较伊布替尼，泽布替尼能够显著改善R/R CLL/SLL患者PFS，同时在各亚组中具有更佳获益，且与更少的心脏不良事件相关。