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BMC Med｜吴炅教授：“吡咯替尼+曲妥珠单抗”有望挑战“妥妥双靶”方案

2022年12月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的“妥妥双靶”方案为指南推荐的标准的治疗方案。那么，大分子单克隆抗体联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的新双靶方案能否突破HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗？

复旦大学附属肿瘤医院副院长吴炅教授牵头的PHEDRA研究入选了2021年SABCS大会的壁报展示^[1]，报告了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案取得的出色pCR率和安全性结果。近日，其研究成果在BMC Medicine期刊（IF = 11.15）上重磅发布，吴炅教授、解放军总医院江泽飞教授、河南省肿瘤医院刘真真教授和复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授为共同第一作者^[2]。该研究为我国HER2阳性乳腺癌大小分子新辅助联合方案提供了新思路。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

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吴炅

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院主任医师、副院长
药物临床试验机构主任
1993年与1998年分别获复旦大学上海医学院 (原上海医科大学) 医学学士学位和肿瘤学博士学位
曾于2004年赴美国M.D. Anderson肿瘤中心整形外科进修一期乳房重建手术
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会副主任委员
上海市医学会肿瘤学分会委员
主要从事乳腺癌临床研究及与临床相关的应用型基础研究，并擅长应用各种手术治疗手段，如保乳治疗、前哨淋巴结活检、乳房重建手术等，使患者得到规范的治疗、良好的疗效和生活质量

研究背景

人源化单克隆抗体曲妥珠单抗是 HER2阳性乳腺癌治疗的基石。然而，由于HER2结合位点受损、下游信号转导通路激活和HER2基因扩增及蛋白高表达等原因会发生曲妥珠单抗耐药。因此，联合具有曲妥珠单抗互补活性的其他抗 HER2 药物或为解决方案。

TKI类药物可通过增强抗HER2单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）和增强HER2表达强化抗HER2单抗的疗效，强强联合，有效克服曲妥珠单抗耐药。吡咯替尼是中国自主研发的口服、小分子、不可逆的TKI类靶向药，同时具有抗HER1、HER2和HER4 活性[3]，具有全能、强效的抗肿瘤作用。既往研究[4]显示，吡咯替尼联合卡培他滨具有客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期（PFS）的显著获益，并且《2022版CBCS指南与规范精要版》也提出将吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗纳入新辅助治疗的“考虑”方案，显示了吡咯替尼新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的重要价值。在此背景下，PHEDRA试验(NCT03588091)旨在进一步探讨新辅助治疗背景下，在曲妥珠单抗和多西他赛基础上加用吡咯替尼的疗效和安全性。

研究方法

研究对象和研究设计

PHEDRA研究是在中国17家医院进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。研究纳入18～75岁的初治HER2阳性早期(T2～3，N0～1，M0) 或局晚期 (T2～3，N2～3，M0) 乳腺癌患者，且原发灶直径大于2 cm。

干预措施

患者按照1:1随机分配至吡咯替尼组和安慰剂组，接受4个周期的吡咯替尼/安慰剂（400 mg，po，qd）+曲妥珠单抗（负荷剂量8mg/kg，随后6mg/kg，iv，q3w）+多西他赛（100 mg/m2，iv，q3w）新辅助治疗。随后在14天内进行手术，并根据临床实践指南，由医生酌情给予患者3个周期 FEC 辅助治疗（氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星 100 mg/m2 和环磷酰胺500 mg/m2，iv，q3w）和后续抗癌治疗。

主要和次要研究终点

主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的总pCR率[tpCR，定义为乳腺和淋巴结均无残留浸润性癌（ypT0/is，ypN0）]。次要终点为当地病理科评估的tpCR 率、ORR、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、无远处转移生存期（DDFS）和安全性。

研究结果

患者特征

在2018年07月23日至2021年01月08日期间，共355例患者随机分组（吡咯替尼组，n = 178；安慰剂组，n = 177），其中吡咯替尼组165例 (92.7%)患者，安慰剂组173例 (97.7%)患者按计划完成4个周期的新辅助治疗。两组患者的基线特征基本平衡。数据分析的截止日期为2021年04月30日。

表1 患者的人口学和疾病特征

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小分子TKI联合大分子单抗的双靶策略获得较好的pCR疗效

根据IRC的数据，吡咯替尼组的tpCR率（41.0%；95%CI = 34.0 ～ 48.4) 显著高于安慰剂组（22.0%；95%CI = 16.6 ～28.7 ），绝对差异为19.0%（95%CI = 9.5 ～ 28.4；单侧P < 0.0001，图1A）。IRC评估的tpCR和乳腺病理完全缓解率（bpCR）数据与当地病理科评估的结果相似（图1）。

图1 （A）IRC评估的tpCR和bpCR结果；（B）当地病理科评估的tpCR和bpCR结果

与总体人群分析的结果一致，在所有预设亚组中均观察到吡咯替尼组的tpCR显著获益。

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图2 两组患者的tpCR亚组分析结果（IRC评估）

吡咯替尼组的ORR和完全缓解率均高于安慰剂组

新辅助治疗后，吡咯替尼组和安慰剂组的确证ORR 分别为91.6% (95%CI = 86.6 ~ 94.8) 和81.9%(95%CI = 55.6 ~ 86.9)，绝对差异为9.7%（95%CI = 2.7 ~ 16.6）。吡咯替尼组共28例 (15.7%) 患者达到完全缓解，安慰剂组仅11例 (6.2%) 患者达到完全缓解。

吡咯替尼组整体安全性良好，患者可耐受

吡咯替尼组和安慰剂组≥3级不良事件（AEs）发生率分别为71.3%（127/178）和37.3%（66/177）。两组最常见（每组均有≥15%患者）≥3级AEs包括腹泻（44.4% vs 5.1%）、中性粒细胞减少（18.5% vs 20.3%）和白细胞计数降低（16.3% vs 13.6% ）。吡咯替尼组患者的腹泻具有发病早、持续时间短、程度为轻度或中度的特点，其最严重的腹泻为3级，主要发生在第一周期，随后减少。腹泻的中位持续时间为2天，中位累积持续时间为5天。仅1例患者因腹泻需要停用吡咯替尼。

治疗期间未观察到 LVEF 和 QTcF 值变化方面的严重心脏毒性。两组患者严重AEs的发生率分别为14.6%和6.8%，新辅助治疗期间无患者死亡。

表2 新辅助治疗期间常见AEs

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讨论

PHEDRA 试验达到其主要终点，吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌之后，继续在HER2阳性早期乳腺癌领域展示了惊艳疗效，且本研究中92.7%的患者按计划完成了为期12周的新辅助治疗。这表明吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛或为一种治疗持续时间短、依从性高的新辅助治疗选择。

在安全性方面，研究设计之初并未对腹泻进行预先设定的预防措施，中期分析后研究者开始实施主动腹泻管理(PDM) 策略[1]。具体包括腹泻的早期识别和腹泻的积极管理，即将洛哌丁胺作为首选止泻剂，并严格控制应用剂量（初始4mg，每次腹泻后再加用2mg，每日不超过16mg）。结果发现PDM有助于减少3级腹泻的发生率和持续时间。因此，当临床给药中出现腹泻时，应给予推荐剂量的洛哌丁胺，然后进行密切随访或观察。另外，研究发现非格司亭有助于预防中性粒细胞减少的发生，且加用吡咯替尼不会升高中性粒细胞减少症的发生率。

小结

PHEDRA研究展现了吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助中的独特地位，显示了曲妥珠单抗联合吡咯替尼的新双靶方案在中国HER2阳性早期/局晚期乳腺癌新辅助治疗中的巨大潜力。然而，此方案能否取代当前“妥妥双靶”的地位？未来仍需长期生存数据及头对头研究结果的进一步探索。

参考文献

[1] Jiong Wu, Zhenzhen Liu, Hongjian Yang, et al. Proactive diarrhea management improved tolerability of pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel in patients with HER2+ early or locally advanced breast cancer: Exploratory analysis from randomized, double-blind, phase 3 PHEDRA study. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS21-PD8-08.

[2] Wu J, Jiang Z, Liu Z, et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind, randomized phase 3 trial. BMC Med. 2022 Dec 27;20(1):498. doi: 10.1186/s12916-022-02708-3.

[3] Li X, Yang C, Wan H, Zhang G, Feng J, Zhang L, et al. Discovery and development of pyrotinib: a novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer. Eur J Pharm Sci. 2017;110:51–61.

[4] Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:351–60.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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如果国产的吡咯替尼联合曲妥珠单抗挑战妥妥双靶成功，那患者用药的方便性会有进一步提升

2023年01月02日

徐秋萍

苏州市吴中人民医院 | 肿瘤内科

吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛联合方案pCR达到41%,安全性好，给her-2阳性乳腺癌患者带来了更好的疗效。

2023年01月02日

周晓春

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

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