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【黑科技·看世界】进入精准医疗时代，伴随诊断为重要助力

2022年12月30日

整理：研值圈

来源：研值圈

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近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，精准医疗逐渐走进大众视野。精准“诊断”成就精准“治疗”，确定疾病具体分型方可更为精准地用药，伴随诊断应运而生。如今，伴随诊断已成为用药前重要检测环节，是体外诊断（IVD）的核心细分领域。

概述

伴随诊断（Companion Diagnostic，CD）是精准医疗的重要细分领域，能够为患者提供针对特定治疗药物的治疗反应信息，有助于明确能够从某药物中获益的患者群体，从而保证药物的安全性和有效性、提高患者治疗效率并降低不必要的治疗开支。伴随诊断涉及的疾病领域可细分为肿瘤学、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒学。其中，肿瘤是伴随诊断发展最快的疾病领域，主要原因是肿瘤生物标志物检测方法学的迅速发展，以及越来越多可成药靶点被发现。

伴随诊断是肿瘤治疗进入靶向、免疫的精准化阶段后的重要产物。基于基因测序的肿瘤伴随诊断，能够一次性针对基因组特定区域进行检测，更快地发现复杂变异，从而可预测肿瘤患者药物反应、毒性、耐药性或超进展，为临床诊疗方案提供更精准的解决方案。同时，人工智能的发展可有助于临床医生及生物学家通过从复杂生物分析中获得的算法对治疗策略进行优化。

主流技术

目前，伴随诊断领域中应用最广泛的是多聚酶链式反应（PCR）和基因测序，PCR 和基因测序都经历了两次升级。PCR的升级包括二代荧光定量 PCR（qPCR）和三代数字 PCR（dPCR），三代相比二代主要在定量分析上有优化，但目前应用最广泛的是二代荧光定量PCR。其中，数字PCR实现了直接定量分析，通过将每个核酸分子分配到一个独立的空间内，避免选择性扩增对扩增结果的干扰，可实现核酸模板绝对定量、稀有突变检测、拷贝数变异、DNA甲基化、基因重排等检测功能。凭借其绝对定量、检测灵敏度高、可在高丰度背景下检测低丰度靶标以及抗干扰性强等优势，数字PCR技术在PCR检测领域中极具应用潜力。

此外，基因测序的升级包括二代高通量测序和三代单分子测序，三代在读长上更长。同样，应用最广泛的是二代高通量测序 NGS。免疫组织化学（IHC）在研究指标上比较单一，目前多重荧光免疫组化（mIHC）可实现 7~9 种标志物的染色；荧光原位杂交技术（FISH）检测时间长，目前快速 FISH 技术可将杂交时间由最低 8h 缩短到 2h。上述技术各有特点，在应用上相互补充。

新技术

目前在伴随诊断应用不够广泛、但极具潜力的新技术包括单细胞技术（单细胞测序、质谱流式）、质谱以及多组学技术。

单细胞技术

首先，高通量单细胞技术序列可以分为两类，一类是进行基因水平分析的单细胞测序，另外一类是进行蛋白水平分析的质谱流式细胞术。其中，基于NGS技术的单细胞测序通过检测单细胞基因组、单细胞转录组、单细胞表观基因组及单细胞蛋白组，从分子水平揭示细胞间差异。此外，单细胞转录组测序是目前应用最为广泛且相对成熟的单细胞测序方法之一，有效助力肿瘤用药指导、靶向药开发和肿瘤微环境分析。

其次，进行蛋白水平分析的质谱流式细胞术，可通过对多种标志物组合进行检测，对经免疫应答药物治疗的患者的外周血及肿瘤组织的免疫微环境特征进行表征，有助于对生物标志物特别是蛋白的深入分析，从而更好地评估治疗对免疫系统的影响、寻找预后相关生物标志物、为临床用药提供重要指导。

质谱

质谱是指将样本中各组分电离，生成不同荷质比的离子，经电场作用形成离子束进入质量分析器，不同质荷比的离子聚焦在不同点上得到质谱图，从而确定其质量进而进行组分的定性分析。质谱不仅可助力临床蛋白质组学上的标志物开发，还可联合色谱提高分离能力和灵敏度，不仅能进行肿瘤生物标志物的分析，也能为肿瘤诊断、治疗提供重要指导。

多组学技术

组学研究是探究生物系统中多种物质之间相互作用的方法，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学等，这些物质共同影响生命系统的表型、性状等。随着高通量测序技术的发展，通过对各组学进行高通量测序并对数据整合研究，可以全面和系统地了解基础研究、临床诊断和药物研发等领域中多种物质的相互关系。

肿瘤是多组学技术中最先应用领域，在其研究中从多分子层次出发，从多维度呈现生物系统中立体的生物学过程。更重要的是，多组学还提供了不同细胞和组织类型随时间变化的动态视图，而不仅是基因组的单独静态快照。这将使人类更为全面地了解身体状况，推动个性化医疗的发展。

总结

伴随诊断通过预测肿瘤患者药物反应、毒性、耐药性或超进展实现为肿瘤患者“量体裁衣”，以期为患者提供肿瘤精准诊疗的最佳方案。近年应用于伴随诊断的主流技术中，PCR和基因测序目前应用最广泛的均为二代，尽管三代在某些方面优于二代，但限于成本等方面原因未能在临床上得以广泛应用。此外，mIHC 在多重标记上有了突破，从原来的单一标记升级到 7~9 个标志物标记；传统 FISH 技术杂交时间长、出结果慢，现快速 FISH 解决了这一痛点。

单细胞技术、质谱为伴随诊断技术注入新活力。未来，单细胞技术将作为重要的创新方向应用于肿瘤领域，同时质谱分析法是生物大分子研究领域中最重要的分析技术。单细胞技术和质谱在伴随诊断的应用目前尚处于科研阶段但潜力巨大，未来或将收获更多令人瞩目的成绩。未来，多技术、多组学平台将共同促进伴随诊断发展，为患者带来真正的个体化精准治疗。

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参考文献

[1]Twomey JD, Zhang B. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021;23(2):39. Published 2021 Mar 7.

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