“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。本期将分享2项免疫联合放疗治疗食管癌疗效和安全性的研究。第一项真实世界研究探索了免疫治疗联合或不联合放疗治疗转移性或复发性食管鳞状细胞癌的有效性及安全性；第二项研究系统综述了联合免疫检查点抑制剂和胸部放疗治疗食管癌的毒性特征。两项研究为临床实践中的关注问题带来了指导与启示。【肿瘤资讯】有幸邀请到江苏省肿瘤医院朱向帜教授，结合研究数据以及临床实践中关注的实际问题，深度探讨免疫联合放疗治疗食管癌的进展与价值。
本期特邀专家—朱向帜 教授
江苏省肿瘤医院放疗科主任医师
南京医科大学硕士生导师
中华医学会放射肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会委员
中国老年肿瘤学会放疗专委会委员
江苏省抗癌联盟肺癌专业委员会委员
免疫治疗联合或不联合放疗治疗转移性或复发性食管鳞状细胞癌：一项真实世界研究[1]
背景和目的：
评估免疫治疗联合或不联合放疗（RT）治疗转移性或复发性食管鳞状细胞癌（ESCC）的有效性和安全性。
方法：
对2017年至2021年间在天津医科大学肿瘤研究所接受免疫治疗联合或不联合RT的127例转移性或复发性ESCC患者的数据进行回顾性分析。
1. 放疗：40例患者共接受48个放射疗程：21个疗程姑息治疗（剂量30~48 Gy，10~24次），4个疗程消融（剂量36~50 Gy，4~6次），23个常规根治性剂量（剂量：50~60 Gy，25~33次；主要用于局部晚期的初始治疗）。
2. 免疫治疗：用于全身免疫治疗的抗PD-1抗体包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗。在RT组和NRT组分别给予4（1~21）和4（1~35）个周期的抗PD-1抗体（P=0.830）。在免疫治疗和放疗的顺序上，我们的研究包括同步治疗和序贯治疗。8例患者在放疗期间接受了同步治疗，没有中断免疫治疗，另外32例患者在免疫治疗前后序贯放疗。
3. 化疗：NRT组77.0%的患者和RT组87.5%的患者接受了包括多西他赛、紫杉烷、铂、氟尿嘧啶或伊立替康在内的全身化疗。主要终点为总生存（OS）和无进展生存（PFS）；次要研究终点是患者吞咽困难的改善和安全性。
结果：
本研究共纳入127例符合纳入标准的转移性/复发性ESCC患者。截至2022年3月13日，中位随访时间为15.7个月[95%置信区间（CI）：12.42个月~18.99个月]。
1. RT组和NRT组的中位PFS分别为5.45个月（95%CI：2.89个月~8.28个月）和4.60个月（95%CI：3.75个月~7.06个月）（P=0.660）。中位OS分别为11. 9个月（95%CI：8.61个月~19.2个月）和10.3个月（95%CI：7.56个月~15.8个月）（P=0.890）。
图1. RT和NRT组所有患者的无进展生存期（A）和总生存期（B）。
2. RT组和NRT组局部复发患者的中位PFS分别为11.27个月（95%CI：2.45个月~20.09个月）和4.17个月（95%CI：2.64个月~5.71个月）（P=0.081）。RT组和NRT组局部复发患者的中位OS分别为19.48个月（95%CI：8.37个月~30.60个月）和7.69个月（95%CI：3.45个月~11.93个月）（P=0.026）。
图2. RT组和NRT组局部复发患者的无进展生存期（A）和总生存期（B）。
3. RT组64%的患者和NRT组30%的患者吞咽困难得到改善（P=0.033）。与NRT组相比，除部分血液学并发症外，RT组未观察到与治疗相关的毒性显著增加。
表1. NRT和RT组所有患者的AE。
结论：
局部复发性ESCC患者通过免疫治疗联合RT具有生存获益。免疫治疗和RT联合治疗在转移性/复发性ESCC患者中是安全的。与单独免疫治疗相比，联合RT可改善患者吞咽困难。
这个研究探讨了免疫检查点抑制剂治疗的转移/复发晚期食管癌加或不加放疗的疗效和毒性比较，这个问题切入点非常好，也是临床存有疑问的地方。众所周知，一系列的III期临床试验奠定了免疫联合化疗在晚期食管癌中的首选地位[2-5]，其疗效优势是毋庸置疑的，但III期临床试验只能提供一个大方向，临床具体实践中患者情况各有不同，即使是晚期食管癌，有的是以全身广泛器官转移为主，有的却是以局部的孤立性的区域或非区域淋巴结转移为主，胸部放疗在其中有无价值？这个研究很好地回答了这个问题。
研究首先发现，虽然全组患者有无放疗并无PFS和OS的差异，但在局部区域复发的39例患者中，有无放疗有明显的生存统计学差异，RT组和NRT组的中位OS分别为19.5个月和7.7个月；其次，免疫治疗使用时间前后90天内放疗的患者比超过90天放疗的患者有更好的中位PFS和OS；除了一些血液学毒性以外，是否放疗毒性相似；最后，RT组有64%的患者吞咽困难改善，而NRT组只有30%，差异明显。
这个研究的局限性是很明显的——其是回顾性研究，小样本，基线不平衡等，故其研究结论的证据可信级别不高。但需强调的是，这是国内外第一个此类研究，我国食管癌与西方食管癌有很大的不同，突出的特点是鳞癌占绝大多数，原发病变多位于上中段，梗阻症状重，局部区域复发明显高于食管腺癌，故放疗的必要性相对更强。研究揭示的几个结论是符合逻辑的，既往已经有研究证实食管癌术后吻合口复发或根治性放化疗后的原发灶复发预后相对较差，但淋巴结转移预后明显要好，这部分患者完全存在根治机会，只有积极的局部治疗才有可能为患者提供这个机会，如果按照晚期食管癌标准治疗处理，则有可能贻误病情，这个研究结果也显示了局部区域复发的患者放疗明显延长了生存。而放疗和免疫治疗的时间关联逻辑上也是合理的，PACIFIC研究已经提示免疫治疗和放疗间歇时间的长短和疗效及毒性密切相关，此研究以90天作为分界也得出了类似结论，本人认为尚需谨慎看待，因样本数过小，而90天的时间似乎太长。吞咽困难的改善是可信的，原发灶放疗对于食管癌吞咽困难具备不可替代的优势，这对患者的生活质量和持续治疗的耐受性帮助很大。两组间毒性相差不大，这是初步数据，提示临床上应可以更积极地探索放疗在此类患者中的应用。
总之，通过这个研究，临床必须了解在现有的循证医学标准治疗的模式下合理地个体化改进治疗方案才可能使得患者最大限度受益，在全身广泛转移的晚期病例中去强调局部治疗是错误的，但在局部问题为主的晚期病例中忽略局部放疗也是不正确的。
联合免疫检查点抑制剂和胸部放疗治疗食管癌的毒性特征：荟萃分析和系统综述[6]
背景：
基于免疫检查点抑制剂（ICI）和胸部放疗（TRT）的联合治疗正在改变食管癌的治疗前景。然而，现有的不良事件（AE）数据主要来自几项前瞻性临床试验和回顾性研究，在这些研究中，AE数据的处理和报告往往不如研究的主要获益结果严谨。因此，本研究对这些新方案的毒性谱进行了系统综述。
方法：
检索了2010年1月至2022年8月期间发表的所有研究ICI联合TRT作用的前瞻性临床试验。综合了涉及食管癌的研究文章和会议记录，并报告了与治疗相关的AE（TRAE）的总体发病率或细节，以确定联合治疗的毒性特征。研究比较了癌症类型、程序性细胞死亡-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂之间的TRAE，以及ICI和TRT序贯和同时给药之间的TRAE，以确定潜在的高风险患者。
结果：
从14项临床试验中获得了涉及863例患者的毒性数据。
1. 任何级别TRAE的总发生率为88.97%，高级别TRAE的总发生率为18.48%。任意等级TRAE和高等级TRAE的森林图分别如图1和图2所示。
图1. 任何级别治疗相关不良事件发生率的森林图。AE：不良事件；GLMM：广义线性混合模型。
图2. 与治疗相关的高级不良事件发生率的森林图。AE：不良事件；GLMM：广义线性混合模型。
2. 最常见的3种非血液学的任何级别TRAE为反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP，63.80%）、食管炎（51.54%）和疲乏（33.63%）。同时，RCCEP是最常见的非血液学高级别TRAE（15.69%），其次为恶心（4.91%）和厌食（3.81%）。任何级别和高级别肺炎的发生率分别为10.82%和0.66%。
表1. 至少三项研究记录的任何级别AEs的发生率。
表2. 至少有三项研究记录的高级别AEs的发生率。
3. 在亚组分析中，除任何级别肺炎（15.20% vs. 4.88%，P=0.03）和高级别白细胞减少（6.25% vs. 59.09%，P=0.00）外，PD-1和PD-L1抑制剂的毒性特征基本相似。
表3. PD-1与PD-L1抑制剂联合TRT的AEs发生率的差异。
4. 此外，与序贯治疗相比，同步治疗似乎具有更高的任何级别TRAE发生率（95.20% vs. 70.85%，P=0.04），但高级别TRAE发生率（21.59% vs.14.08%，P=0.44）无显著差异。
表4. ICIs合并TRT在同步与序贯中的AEs发生率。
5. 与食管腺癌（EAC）相比，食管鳞状细胞癌（ESCC）的任何级别甲状腺功能减退的发生率似乎更高（22.55% vs. 8.96%，P=0.049）。
表5. ESCC组与EAC组AEs发生率的差异。
结论：
本研究是首次对接受ICIs联合TRT治疗的食管癌患者进行TRAE毒性特征评估的系统性综述。该联合治疗的大多数AE耐受性良好，但同步治疗组中任何级别TRAE的发生率较高。PD-1和PD-L1抑制剂组在任何级别肺炎中的差异需要在大型临床试验中进一步验证。
食管癌的治疗近年来取得长足的进步，主要归因于免疫检查点抑制剂的广泛应用。无论是在晚期还是局晚期可切除食管癌，都有充分的临床证据推荐免疫检查点抑制剂的使用，而局晚期不可切除食管癌的放化疗联合免疫治疗的临床试验也如火如荼，如RATIONALE 311研究[7]，如未来获得阳性结果将改变局晚期不可切除食管癌的临床实践。
放射治疗在食管癌治疗中占有非常重要的地位，大部分的食管癌患者在病程中都会接受放射治疗，临床面临越来越多的免疫检查点抑制剂联合胸部放疗的场景，然而既往免疫检查点抑制剂联合胸部放疗的毒性数据却比较缺乏。放射肿瘤学家多强调放疗和免疫的协同增效作用，但必须承认，如果有协同增效，就一定有增毒的可能，如放疗增加了免疫相关毒性的可能，或是ICIs增加了放疗放射性肺炎和食管炎等常见毒性的可能，甚至一些罕见的放疗毒性或免疫相关毒性如心肌炎通过两者协同而更易于被诱发的可能。
此研究系首个胸部放疗与免疫检查点抑制剂联合治疗食管癌毒性特征的荟萃分析和系统综述，有很强的临床意义。研究综合了14个临床研究的数据，其中6个I期临床试验，7个II期临床试验，1个III期临床试验；多数是鳞癌；10个试验采用PD-1单抗，4个试验采用PD-L1单抗；5个试验采用序贯治疗，9个试验采用同步放化疗；5个试验采用非手术治疗，9个试验采用术前新辅助或术后巩固治疗。
研究结果显示，任意级别治疗相关AE的发生率为89%，而重度TRAE发生率为18.5%，因毒性导致ICIs中断的比例为8.2%。最常见的3种非血液学的任何级别TRAE为反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP，63.80%）、食管炎（51.54%）和疲乏（33.63%）。而临床最为关注的重度毒性依次为淋巴细胞减少、白细胞减少和RCCEP，非血液学重度毒性依次为RCCEP（15.69%）、恶心（4.91%）和厌食（3.81%）。任何级别和高级别肺炎的发生率分别为10.82%和0.66%。致死性毒性的发生率为0.36%。这个结果显示安全性是可以接受的，加入免疫治疗后的毒性和既往放化疗临床试验的毒性谱差别不大，虽然重度毒性发生率为18.5%，但绝大多数为临床可控的毒性，而重度肺炎、肝炎和心肌炎的占比很低，致死性毒性只有0.36%。尤其值得关注的是重度肺炎的发生率只有0.66%，作为暴露在放射性肺炎和免疫性肺炎双重风险下的患者这个比例确实很低，明显低于肺癌的类似研究报道，但并非不能解释，首先食管癌患者的肺功能状况通常优于肺癌，其次这个研究中绝大部分患者是可以手术的患者，其肺功能状况相对更佳，最后食管癌的照射范围多在中央纵隔区，肺组织放疗剂量偏低。
研究探讨了PD-1单抗和PD-L1单抗之间的毒性差别，结果显示无论是高级别还是任意级别的毒性两组之间无显著性差异，亚组分析显示任意级别肺炎的发生率PD-1单抗明显高于PD-L1单抗，这一点在既往研究中已有报道，在药物的特点和机制上也可以解释。同步或序贯使用ICIs的任意级别毒性分别为95.2%和70.9%，达到了统计学差异，但重度毒性没有达到统计学差异，这提示同步治疗毒性可能偏大，局晚期非小细胞肺癌的III期临床研究提示，ICIs与放化疗的间隔时间在两周内疗效更好，但毒性偏大，故在食管癌上有近似的结果是合理的。研究还探讨了食管鳞癌和食管腺癌的毒性差异，发现食管鳞癌的甲状腺功能减退的发生率明显高于腺癌，作者在讨论中认为肿瘤位置不同造成的放疗范围不同是导致这种差异的可能原因，这种解释也是合理的。
这个研究关注了ICIs和胸部放疗联合的毒性问题，贴合临床的关注点，得出了一些有价值的初步结论，提示两种治疗方式的联合总体上毒性是可以接受的，致死性毒性的发生率很低，这可以减轻临床医师的顾虑。但研究也有不足，总共863例的样本量对于荟萃分析而言还是偏少了，且研究多为I期或II期临床；各个研究入组标准不同，对于AE观察的仔细程度和判断尺度也有所不同；临床试验通常会筛选体力状况评分较好的患者入组，真实世界中患者可能会出现更多的AE；研究关注放疗与免疫联合的毒性特征，但因受限于源数据缺乏毒性器官的放疗剂量学分析；这些都提示临床医师应谨慎参考此研究的结果。未来我们期待更多高质量III期临床试验结果的揭晓，进一步揭示胸部放疗联合ICIs治疗的毒性特征，并期待通过生物学的靶标或放疗剂量毒性限制标准的改进进一步降低治疗毒性。
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