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Cell子刊 | 华中科技大学陈刚/孙朝阳课题组利用多组学测序揭示高级别浆液性卵巢癌浸润性T细胞的空间异质性

2022年12月26日

编译：华中科技大学同济医学院附属同济医院陈刚教授

来源：肿瘤资讯

在多种肿瘤治疗中大放异彩的免疫检查点抑制剂（ICB，immune checkpoint blockade），如PD-1/L1单抗，在卵巢癌中的疗效一直不尽人意，其中的机制亟待探究。
2022年12月20日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的马丁院士实验室的陈刚、孙朝阳研究团队，在Cell Reports Medicine（IF=17）上发表题为Spatial Heterogeneity of Infiltrating T cells in High-Grade Serous Ovarian Cancer revealed by Multi-omics analysis的文章。该研究利用多组学分析技术揭示了高级别浆液性卵巢癌浸润性T细胞（TILs）的空间异质性。

陈刚

教授主任医师博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院

中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员

近5年以通讯作者发表SCI论文20余篇，包括Annal Int Med, JEM，Adv Sci, Nature Comm, J Hema Oncol, Cancer Res, Oncogene

国家重点研发计划项目1项，国家自然科学基金项目5项

中国妇幼健康科学技术奖自然科学奖一等奖（2021）

擅长妇科恶性肿瘤的规范化治疗长期从事卵巢癌小分子靶向治疗以及免疫相关因素的基础和转化研究近年来从事子宫内膜癌及宫颈癌相关研究

孙朝阳

教授博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科

国家高层次人才、湖北省百人，湖北省杰青，华中学者
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会青年副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会炎癌转化学组委员

主要方向为：妇科常见肿瘤基于多组学的分子分型及精准靶向治疗。近五年以第一作者或通讯作者发表SCI论文30篇，总影响因子>300分，包括Cancer Cell（2018, 2019）, Science Translational Medicine, Journal of Experimental Medicine (JEM), Annals of Internal Medicine, JNCI, Nature Communication, Cancer Research, Advanced Science, Oncogene等。

作者整合了RNA测序、全基因组测序、T细胞受体（TCR）测序以及单细胞RNA/TCR测序，绘制了卵巢癌多部位病灶内TILs的特征和差异组成。发现卵巢癌中存在两种免疫“冷”模式：1) 数量“冷”模式：卵巢病灶（原发灶）内浸润T细胞多具备更高的肿瘤靶向性，但是状态趋近耗竭，且数量较少，另伴有免疫抑制性Treg细胞浸润；2) 功能“冷”模式：网膜病灶（转移灶）内浸润T细胞数量多，但多为幼稚和免疫记忆状态，表现为旁观者T细胞（非肿瘤特异性）（图1）。固有的肿瘤免疫微环境特征可能是导致TIL存在空间异质性的主要原因。这些结果，可能部分解释了卵巢癌对ICB反应不良的原因，同时也为卵巢癌治疗方案提供了新的潜在策略。

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图1 摘要图

高级别浆液性卵巢癌（以下简称卵巢癌）是恶性程度最高、预后最差的妇科肿瘤。由于疾病早期症状不特异且缺乏有效的临床早筛手段，大约70%的患者确诊时已是晚期。超过七成的患者经过一线治疗后迅速复发，导致其五年生存率仅有30%左右。不幸地是，尽管进行了多年的生物学研究和临床试验，并在治疗方案中加入了贝伐珠单抗和PARP抑制剂，但卵巢癌患者的总体生存率并未显著提高。此外，在多种肿瘤治疗中大放异彩的免疫检查点抑制剂（ICB，immune checkpoint blockade），如PD-1/L1单抗，在卵巢癌中的疗效也一直不尽人意，其中的机制亟待探究。

卵巢癌通常表现为广泛的腹腔播散，其中，大网膜是最常见的转移部位。目前的研究表明，一方面，不同病灶间的肿瘤异质性与卵巢癌的生存率低显著相关；另一方面，TILs是癌症进展和对ICB的临床反应的主要决定因素之一。包括卵巢癌在内的多种肿瘤研究表明，TILs富集与预后良好相关。它们攻击和杀死癌细胞的潜力在很大程度上取决于它们的功能状态，并且这些状态受肿瘤免疫微环境（TME，tumor microenvironment）的影响。然而，卵巢癌的原发灶（卵巢）和远处转移灶（腹膜腔）的TME内免疫组分的状态，尤其是T细胞浸润、识别和扩增方面的差异，以及它们对卵巢癌免疫治疗反应的影响，仍未得到探索。

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图2 内在的微环境因素导致TIL空间异质性

最终的结果发现：(1)卵巢病变具有肿瘤免疫抑制环境，耗竭T细胞和Treg的比例很高；(2)卵巢病变肿瘤特异性T细胞在卵巢病灶中经历肿瘤抗原识别、激活、增殖和扩增，最终发展为耗竭状态；(3)大网膜病变中的TILs以肿瘤非特异性和非耗竭为主。此外，MHC I类蛋白表达降低和肿瘤特异T细胞浸润失败可能与大网膜转移灶内发生的免疫逃逸有关。这些结果加深了卵巢癌对ICB治疗反应不佳的理解，同时也提供了可以提高免疫治疗效果的潜在策略。

华中科技大学同济医学院附属同济医院杨斌博士、华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院李雄博士、香港城市大学深圳研究院博士研究生张伟和华中科技大学同济医学院附属同济医院樊俊鹏博士后是该论文的并列第一作者。华中科技大学同济医学院附属同济医院陈刚教授和孙朝阳教授为共同通讯作者。

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(1)卵巢病变具有肿瘤免疫抑制环境，耗竭T细胞和Treg的比例很高；(2)卵巢病变肿瘤特异性T细胞在卵巢病灶中经历肿瘤抗原识别、激活、增殖和扩增，最终发展为耗竭状态；(3)大网膜病变中的TILs以肿瘤非特异性和非耗竭为主。

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