自2022年6月以来，喜讯接踵而来，基于CheckMate-648研究与CheckMate-577研究，纳武利尤单抗食管癌一线及辅助治疗适应证在中国获批。而早在2021年8月，基于CheckMate-649研究数据，纳武利尤单抗联合化疗就已获批我国晚期胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌一线治疗，成为首个获批晚期胃癌一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂。至此纳武利尤单抗实现了在上消化道肿瘤领域的全面覆盖，引领了上消化道肿瘤治疗“三全”时代的到来。「上消化道肿瘤免疫治疗年终盘点」栏目特别邀请到深圳市人民医院的许瑞莲教授、王光锁教授、何婉教授，共同就上消化道肿瘤免疫治疗最新进展与临床研究趋势进行解读，分享纳武利尤单抗为上消化道肿瘤治疗带来的新变革。
内容提要
许瑞莲教授认为以CheckMate-649、CheckMate-648和CheckMate-577三大研究为代表的免疫治疗新探索，正引领着上消化道肿瘤免疫治疗进入全部位、全类型、全病程覆盖的“三全”时代，自此掀开了上消化道肿瘤治疗的新篇章，为广大患者带来了更多希望。
王光锁教授认为CheckMate-577研究数据惊艳，充分展现了纳武利尤单抗在食管癌治疗中的强劲实力。以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗为中国晚期食管癌治疗困境带来了新利器，改变了现有的临床治疗模式，更改写了诸多晚期食管癌患者的命运。
何婉教授认为以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗药物，为上消化道肿瘤治疗带来了翻天覆地的新变化。CheckMate系列研究全部位、全类型、全病程展现惊艳数据，彰显了免疫治疗在上消化道肿瘤领域大有可为。
CheckMate-649研究五星获益引领新标准，中国人群获益更胜一筹
何婉教授：在我国，胃癌的死亡率与发病率均位居前三，且约有70%的患者在确诊时就处于中晚期，预后较差[1]。而自纳武利尤单抗问世以后，其为晚期胃癌治疗带来了启明星一样的新疗法。从后线走向一线治疗，纳武利尤单抗探索不止，并取得诸多阳性结果[2]。
CheckMate-649研究是目前随访时间最长的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究，在2022年更新的CheckMate-649中国亚组2年随访数据中[3-4]，纳武利尤单抗联合化疗给中国晚期胃癌一线治疗患者带来了显著的OS获益。在PD-L1 CPS≥5人群中，相较于单纯化疗组，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS从9.6个月提升至15.5个月，死亡风险降低44%。尽管单纯化疗组中国患者中位OS仅9.6个月，与全球数据的11.1个月[4]相差1.5个月，但是从患者基线特征中可以发现，中国患者初诊时ECOG PS状态为1的患者比例以及伴有多器官转移的比例均更高。换言之，在我国胃癌患者更多为中晚期的情况下，纳武利尤单抗联合化疗取得了超出全球人群的优异疗效（全球数据为14.4个月），获益更胜一筹。
在转化治疗更为关注的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）上，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5人群和意向治疗（ITT）人群中分别为68%和66%，而对照组则仅为48%和45%[3]，取得了令人瞩目的疗效。
总体而言，CheckMate-649研究[3-4]为晚期胃癌患者带来了具有临床意义的OS和PFS获益，更高的ORR和更持久的反应，以及可接受的安全性，成为了晚期胃癌的治疗新标准。
许瑞莲教授：CheckMate-649研究切实为我国晚期胃癌患者带来了巨大的福音，也实现了免疫治疗在上消化肿瘤尤其是胃癌全人群中的显著获益，让既往不可治愈或不能手术治疗的患者获得了更好的生存。
高缓解彰显转化治疗巨大潜力，
CheckMate系列研究带来更多拓展空间
王光锁教授：转化治疗的目标是为了让肿瘤学或手术技术等因素无法切除或临界可切除的晚期肿瘤，通过系统或局部治疗手段使肿瘤缩小，达到以R0切除为目的治疗。目前国内上消化道肿瘤患者在确诊时多处于进展期或晚期，如何让更多不可切除进展期和晚期患者获得手术机会并得以长期生存，是临床医生面临的重要挑战之一。
CheckMate-577研究显示[5]，纳武利尤单抗辅助治疗可使局部晚期食管癌患者的中位无病生存期（DFS）翻倍（22.4个月 vs 11个月），数据相当可喜。而CheckMate-648研究显示[6]，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗对比单纯化疗显示出具有临床意义的ORR改善（47% vs 27%）；在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR约为单纯化疗组的2.5倍（53% vs 20%），完全缓解（CR）率达16%。CheckMate-648研究的高ORR 获益，以及CheckMate-577研究中DFS的翻倍，提示免疫联合化疗在食管癌转化治疗中具有良好潜力。
在过去，不可切除上消化道肿瘤患者很难通过传统药物治疗转化为可手术患者，但是免疫联合化疗带来的快速缩瘤的疗效，使得分期较晚、原本不具备手术条件的患者可通过手术进一步改善延长生存时间，提高生活质量，获得预后改善。总体而言，在上消化道肿瘤转化治疗领域，CheckMate系列研究为我们打开了更多想象空间，更多的临床实践还需进一步探索。
食管癌术后辅助治疗启领新篇章，
CheckMate-577数据惊艳带来新选择
王光锁教授：食管癌是中国的高发癌症，全世界约一半患者都在中国。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据[1]，2020年全球新发食管癌60万例，其中中国新发32万例，死亡30万例，是我国第4大癌症死亡类型。食管癌在我国的分布很不均衡，农村较城市更多，有些地区呈现明显的聚集高发，比如河南、河北、山西交界的太行山脉，且多数患者确诊时已处于晚期，治疗效果欠佳。在过去，食管癌的治疗基本只能依赖手术和放化疗，效果不佳，但近几年来，随着靶向药物和免疫药物的应用，食管癌的治疗效果得到了显著提高，尤其是免疫药物的应用，改变了很多食管癌患者的命运。
CheckMate-577主要终点结果显示[5]，纳武利尤单抗辅助治疗使患者中位DFS翻倍，达22.4个月，术后复发死亡风险降低31%（HR=0.69）；食管鳞癌患者有获益更大的趋势，中位DFS达29.7个月，延长了整整一年半以上，这一点尤为值得关注。因为食管癌中，欧美国家腺癌多，而中国绝大多数患者是鳞癌。从临床角度而言，CheckMate-577研究是一项高级别的随机Ⅲ期临床试验，基于此研究结果，纳武利尤单抗作为中国首个食管癌辅助免疫疗法也同步获批。在2021 年以后的美国NCCN及中国的CSCO 指南中，对于接受了术前放化疗且术后仍未达到病理学完全缓解（pCR）的局部晚期食管癌患者，均推荐应用纳武利尤单抗辅助治疗。CheckMate-577研究正在且已经改变了我们的临床治疗模式。
许瑞莲教授：CheckMate-577研究的问世，为局部晚期食管癌术后免疫辅助治疗带来了强有力的循证医学证据，在中国食管鳞癌患者中，中位DFS达到29.7个月[5]，数据极为惊艳，为临床医生带来了治疗利器。
上消化道肿瘤治疗迈入“三全”时代，
免疫治疗前景无限，大有可为
何婉教授：以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗药物，为上消化道肿瘤治疗带来了翻天覆地的变化，并引领着我国上消化道肿瘤治疗进入全部位、全类型和全病程的“三全”新时代。所谓全部位，即覆盖食管、胃食管连接部、胃。所谓全类型，即鳞癌与腺癌均有涉及，如CheckMate-648研究集中于食管鳞癌，而CheckMate-649研究侧重腺癌。所谓全病程，即从三线、二线、一线到辅助治疗均有精彩的研究数据呈现，而有关围手术期的探索也是临床医生希望进一步拓展的空间。在上消化道肿瘤围手术期免疫治疗的探索方面，目前在胃癌及食管癌领域国内已有一些学者进行了PD-1单抗联合化疗或联合放化疗的相关探索，以期获得更高的pCR率。在辅助治疗方面，如ATTRACTION-05研究也正在探索评估纳武利尤单抗联合S-1或CAPOX方案用于胃/胃食管连接部癌亚洲患者辅助治疗的疗效和安全性。总体而言，免疫治疗为上消化道肿瘤围手术期治疗带来了新的契机，改变了上消化道系统肿瘤的治疗格局，在围手术期治疗中将大有可为。
主持人总结
许瑞莲教授：非常感谢王光锁教授、何婉教授与我共同探讨了上消化道肿瘤免疫治疗的现状，让我们对晚期食管癌和胃癌的一线治疗、辅助治疗与围手术期免疫治疗有了更为全面、清晰的认识。既往一些晚期上消化道肿瘤患者已被认为没有手术根治机会，而通过纳武利尤单抗联合化疗获得了手术的可能，实际上也可称之为围手术期治疗。而自CheckMate-649、CheckMate-648和CheckMate-577三大研究问世以来，纳武利尤单抗为临床医生在上消化道肿瘤的一线治疗和辅助治疗带来了新的治疗选择，自此实现了上消化道肿瘤免疫治疗的全部位、全类型、全病程覆盖，引领了上消化道肿瘤进入新时代。
深圳市人民医院肿瘤内科主任
深圳市肿瘤研究所副所长
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专业委员会委员
CSCO结直肠癌专家委员会委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会副主任委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
广东省女医师协会消化道肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常委
广州抗癌协会靶向专业委员会副主任委员
深圳市医学会腹部肿瘤MDT专委会主任委员
深圳市抗癌协会秘书长
深圳市抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
深圳市健康管理协会肿瘤专业委员会主任委员
深圳市呼吸疾病研究所副所长
暨南大学、南方科技大学硕士研究生导师，博士后合作导师
深圳市人民医院胸外科主任
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤分会青委会副主任委员
中国医师协会胸外科分会青年委员
中国医师协会胸外科分会胸壁与纵膈学组委员
中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会委员广东省医疗行业协会胸外科管理分会常委
广东省医师协会胸外科分会常务委员
广东省医学会胸外科分会肺癌学组副组长
广东省胸部疾病学会加速康复外科专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会机器人与微创外科专业委员会副主任委员
中国肿瘤防治联盟深圳联盟肺癌专业委员会主任委员
深圳市医师协会医学机器人医师分会会长（筹）
深圳市医师协会胸外科分会副会长
深圳市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
深圳市抗癌协会临床试验委员会副主任委员
深圳市抗癌协会临床试验委员会独特数据库主任
教育部学位中心博士/硕士学位论文评审专家
Journal of Clinical Oncology（中文）、国际肿瘤学杂志等杂志编委
深圳市人民医院肿瘤科，英国伦敦大学学院访问学者，肿瘤内科一区负责人
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
广东省医学教育协会肿瘤学专委会常务委员
广东省医学会肿瘤内科学青年委员会委员
深圳市海外高层次人才C类
中国肿瘤防治联盟深圳市胃肠肿瘤专委会副主任委员
深圳市医学会精准医学专业委员会常委
深圳市抗癌协会肠癌专业委员会秘书长
深圳市抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会副主任委员
Journal of the National Cancer Center(JNCC)期刊同行评议专家
Journal of Clinical Oncology(JCO)中文版翻译及Diseases of the Colon and Rectum(DCR)翻译
1506-CN-2203146/1506-CN-2203142
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