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2022 ASH 淋巴瘤新进展 | ALPINE研究终期分析结果发布，泽布替尼治疗CLL/SLL再添新证

2022年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALPINE研究是一项国际多中心、头对头III期研究，比较了第一代BTK抑制剂伊布替尼和选择性更高、特异性更强的新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的疗效和安全性。在预先设定的中期分析中，研究达到其主要终点，即泽布替尼的ORR显著优于伊布替尼^[1]。最终PFS分析也于近日作为美国血液学会（ASH）年会最新突破性研究（LBA）公布^[2]，更详细的数据也同步发表于New England Journal of Medicine（NEJM, IF: 176）^[3]，结果提示，相较于伊布替尼，泽布替尼显著改善R/R CLL/SLL患者的PFS，且与更少的心脏不良事件相关。【肿瘤资讯】现将相关内容进行整理，并特邀山东省肿瘤医院李增军教授和中国医科大学附属盛京医院杨威教授对ALPINE研究结果进行深入解读和分享学术观点，以飨读者。

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研究设计

研究纳入患者为符合iwCLL标准、需要治疗、既往≥1 线治疗后复发或难治、年龄≥18岁且有影像学可测量病灶。既往接受过BTK抑制剂治疗的患者，或有出血性疾病、活动性感染、脑卒中或颅内出血、近期肿瘤病史或重大手术史的患者被排除。患者按1:1随机接受泽布替尼160 mg BID或伊布替尼420 mg QD治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括年龄、地理区域、难治性状态和del（17p）/TP53突变状态。主要疗效终点是研究者评估的ORR，预先设定为CR或CRi（骨髓未恢复的CR），nPR（骨髓存在B细胞淋巴小结的PR）或PR。关键次要研究终点为研究者评估的PFS和房颤/房扑发生率。终期分析将包括所有纳入研究的652例患者的PFS和安全性数据，当观察到205例PFS事件时，对关键次要疗效终点PFS进行了非劣效性检验。在证实了泽布替尼和伊布替尼之间的PFS非劣效性的前提下，如果双侧P值<0.04996，则可以检验并证明泽布替尼的PFS优效性。

研究结果

患者基线特征

2018年11月1日至2020年12月14日期间，来自北美、欧洲和亚太地区15个国家的患者（N=652）被随机分为泽布替尼（N=327）或伊布替尼（N=325）治疗组。两组的人口统计学和临床特征相当。截至2022年8月8日，327名患者中共有238名（72.8%）仍在接受泽布替尼治疗，325名患者中有190名（58.5%）在服用伊布替尼。在这两组中，最常见的停药原因是不良事件（泽布替尼组和伊布替尼组分别为16.2%和22.8%）和进展性疾病（泽布替尼组和伊布替尼组分别为7.3%和12.9%）。

表1. 患者基线特征

ORR

最终分析结果提示，研究者评估的泽布替尼组ORR高于伊布替尼组（83.5%和74.2%）；独立评审委员会（IRC）评估的ORR分别为86.2%和75.7%。所有预先规定的患者亚组中均观察到有利于泽布替尼的一致获益，这些亚组包括del(17p)、TP53突变或两者兼有的高危人群。泽布替尼组中位DOR尚未达到，而伊布替尼组为33.9个月。

PFS

中位随访29.6个月，经研究者评估，在ITT人群中泽布替尼组的PFS优于伊布替尼（24个月PFS率 78.4% vs 65.9%，HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]；双侧P=0.002 [图1]）； IRC评估的PFS结果和研究者评估的PFS具有一致性：泽布替尼组和伊布替尼组24个月PFS率分别为79.5% vs 67.3%（HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]；双侧P=0.0024[图2]）。伊布替尼组的中位PFS为34.2个月（95%CI，33.2-44.3），泽布替尼组未达到。

图1. 终期分析时研究者评估的PFS（ITT人群）.png 图1. 终期分析时研究者评估的PFS（ITT人群）图2. 终期分析时IRC评估的PFS（ITT人群）.png 图2. 终期分析时IRC评估的PFS（ITT人群）

在del（17p）/TP53突变的高危患者亚组中，无论研究者或IRC评估，泽布替尼的PFS均更优（研究者评估：24个月PFS 72.6% vs 54.6%，HR:0.53 [95%CI，0.31-0.88]，图3；IRC评估：24个月PFS 77.6% vs 55.7%，HR:0.52 [95%CI，0.30-0.88]，图4）。在其他主要的亚组（包括年龄、既往治疗线数、疾病分期或IGHV状态）分析中，泽布替尼亦显示出一致的PFS优效性。

图3. 终期分析时研究者评估的PFS（del(17p)/TP53突变人群）

图4. 终期分析时IRC评估的PFS（del(17p)/TP53突变人群）

泽布替尼组的死亡人数少于伊布替尼组（分别为48人和60人）。两组的死亡风险比为0.76（95%CI，0.51-1.11）。两个治疗组的中位OS均未达到（图5）。

图5. 终期分析时的OS.png 图5. 终期分析时的OS

安全性

总体安全数据如表2所示，泽布替尼组和伊布替尼组的中位治疗持续时间分别为28.4个月和24.3个月。泽布替尼与伊布替尼相比，≥3 级 AE（67.3 vs 70.4%）、严重 AE（42.0% vs 50.0%）、AE导致的剂量中断（50.0% vs 56.8%）、剂量减少（12.3 vs 17.0%）和停药（15.4% vs 22.2%）的发生率较低。

表2. 治疗期间出现的AE（安全性人群）表2. 治疗期间出现的AE（安全性人群）.png

总体而言，泽布替尼组（21.3%）的心脏相关疾病发生率低于伊布替尼组（29.6%）（图6）。因心脏相关AE导致的停药率分别为0.3%和4.3%。与伊布替尼相比，泽布替尼的房颤/房扑发生率较低（5.2% vs 13.3%）。泽布替尼组没有发生心脏疾病引起的5级AE，而伊布替尼组报告了6例 (1.9%)。

图6. 心脏相关疾病（左）和房颤/房扑（右）累计发生率

专家精彩观点前瞻

大咖点评

李增军

主任医师

山东省肿瘤医院淋巴血液科主任

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员；慢淋工作组委员；滤泡淋巴瘤工作组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤专家委员会委员；CSCO中国自体造血干细胞移植工作组成员
中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
山东省抗癌协会第六届理事会理事
山东省医学会血液学分会委员
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员
山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员
山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会委员

《中华血液学杂志》通讯编委；《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委
第一或通信作者发表文章50余篇；2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人

李增军教授：对于BTK抑制剂来讲，心血管的毒性是特别受到关注的。因为目前治疗CLL/SLL需要持续地用药，因此长期用药的安全性非常关键。另外，CLL/SLL以老年患者为主，心血管事件是老年患者最常见的，所以这两点决定了心脏方面安全性的重要性。也正是由于安全性方面的原因，我们知道NCCN指南已经把伊布替尼优先推荐变成了可选推荐，地位有所下降。通过ALPINE研究已经强有力地证实泽布替尼是安全性更佳的BTK抑制剂，临床医生用起来也更放心。对患者来说，因AE导致的停药率也明显下降，更优的持续治疗带来更好的疗效，这对于临床是十分有意义的事情。

大咖点评

杨威

教授、博士生导师

中国医科大学附属盛京医院血液内科主任

中国医药教育协会MDS/MPN分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会委员

辽宁省CLL工作组组长

辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会主任委员

中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会委员

辽宁医学会血液分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年淋巴血液肿瘤专业委员会委员

中国医药教育学会血液科分会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

抗白血病联盟专家委员会委员

中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会（学组）委员

中国女医师协会临床肿瘤委员会委员

亚洲骨髓瘤（AMN)工作组成员

杨威教授：在ALPINE全球多中心的头对头的研究中，不仅验证了泽布替尼在安全性方面的优势，在疗效方面，无论是ORR还是PFS，泽布替尼相对于伊布替尼均展现出优效性。更加让人惊喜的是，对于del(17p)/TP53突变这些高危患者，泽布替尼治疗后的两年PFS率对比伊布替尼获益更加显著。IRC评估的24个月PFS率为 77.6% vs 55.7%，HR:0.52 [95%CI，0.30-0.88]，显著降低48%疾病进展风险。泽布替尼在高危的患者中可以带来更大的疗效获益，也进一步印证了其疗效上的巨大优势。ALPINE研究可以在今年的ASH大会以“突破性研究摘要”进行口头报告的同时，在《新英格兰杂志》同步发表，进一步夯实了该研究为CLL/SLL领域带来的突破性意义。

参考文献

1. Hillmen P,et al. J Clin Oncol . 2022 Nov 17;JCO2200510. doi: 10.1200/JCO.22.00510.
2. Jennifer R. Brown, et al. 2022 ASH. LBA-6.
3. Brown, Jennifer R., et al. New England Journal of Medicine (2022).

责任编辑：Elva
排版编辑：guangli

2022年12月27日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

ALPINE研究终期分析结果发布，泽布替尼治疗CLL/SLL再添新证

2022年12月26日

石常庆

沛县人民医院 | 肿瘤科

泽布替尼的ORR显著优于伊布替尼

2022年12月26日

张芳

江苏省肿瘤医院 | 肿瘤内科

相较于伊布替尼，泽布替尼显著改善R/R CLL/SLL患者的PFS，且与更少的心脏不良事件相关。