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【共识新发】结直肠癌靶向药物如何选择?

2022年12月23日
作者:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

近年来,传统化疗和手术治疗结直肠癌疗效有限,随着新型靶向药物的层出不穷,靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案。
 
为提高国内医生认识水平、促进晚期结直肠癌靶向药物治疗规范化,2022年11月30日,由中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会以及国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会多位专家编撰的《结直肠癌靶向治疗中国专家共识》(以下简称“共识”)正式发布。


【肿瘤资讯】特此为您解读该共识的重要内容。


靶向治疗为何成为近年热点?

既往,结直肠癌的根治是以手术切除为主,辅以化疗和放疗的综合治疗。

近年来,化疗药物研究有所进展,但总体而言,化疗的疗效已进入平台期,分子靶向治疗成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。近两年,随着靶向治疗研究与基因分型相关研究的深入,更多靶向药物在国内外相继获批。分子靶向药物有望为结直肠癌患者带来更好的生存获益。


目前常见的靶点有哪些?

临床上针对结直肠癌的靶向治疗主要包括以血管内皮生长因子及受体(VEGF/VEGFR)为靶点的靶向治疗,以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的靶向治疗(表1.结直肠癌靶向药物一览表)。

近些年亦涌现出一些新的靶点,例如,在其他实体瘤中已经运用过的以人表皮生长因子受体-2(HER-2)为靶点的靶向治疗和以BRAF为靶点的靶向治疗,以及以新兴靶点神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因(NTRK)KRAS G12C等为靶点的靶向治疗。

表1.结直肠癌靶向药物一览表肠癌靶向药物一览.png


靶向治疗疗效及预后的两大因素:分子分型和原发灶部位

分子分型指导靶向治疗选择


RAS

RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游,RAS基因正常情况下为野生型,如RAS发生突变后无需上游EGFR接受胞外信号即可自动活化该信号通路,引起细胞过度增殖。只有RAS基因野生型患者才可能对抗EGFR单抗治疗有效。


BRAF

BRAF突变与RAS突变通常为互斥的。BRAFV600E突变通常提示预后不良,且BRAFV600E突变型转移性结直肠癌患者对抗EGFR单抗耐药相关。反之,BRAF非V600E突变结直肠癌整体预后与BRAF野生型相似,不影响抗EGFR单抗的选择。


HER-2

HER-2过表达状态可能是抗EGFR单抗疗效的负性预测因子,也是指导晚期结直肠癌抗 HER-2靶向治疗的生物标志物


dMMR/MSI-H

错配修复MMR基因表达缺失或微卫星高度不稳定(MSI-H)在结直肠癌中的发生率约为15%,在转移性结直肠癌中约占5%,这类肿瘤在早期时通常预后好,而晚期则往往对标准化疗和靶向治疗不敏感,对免疫检查点抑制剂疗效更好


原发灶部位指导靶向治疗选择

在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的一线治疗中,抗EGFR单抗在左半肠癌中疗效更优,而在右半肠癌中抗EGFR疗效更差(与贝伐珠单抗比较)。


如何进行结直肠癌规范化靶向治疗?

治疗前行基因检测

检测位点应涵盖KRAS和NRAS基因的第二、三、四外显子及BRAF基因的V600E,有条件者加做HER-2状态和NTRK基因融合的检测;同时建议行4个错配修复(MMR)蛋白 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或 5个微卫星位点 BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250的检测。


一线治疗

若为微卫星稳定(MSS)或微卫星低度不稳定/DNA错配基因修复完整(MSI-L/pMMR)型人群

RAS/BRAF野生型


左半肠癌

西妥昔单抗联合化疗

(FOLFOX/FOLFIRI/ FOLFOXIRI)

(Ⅰ级推荐)


贝伐珠单抗方案联合化疗

(FOLFOX/ CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI)

(Ⅱ级推荐)


右半肠癌

贝伐珠单抗联合化疗

(FOLFOX/ CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI)(Ⅰ级推荐)


贝伐珠单抗有禁忌者

西妥昔单抗联合化疗

(FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI)

(Ⅱ级推荐)



RAS或BRAF突变型


贝伐珠单抗联合化疗

(FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI)(Ⅰ级推荐)



若为微卫星高度不稳定/DNA错配基因修复缺陷(MSI-H/dMMR)型人群,推荐行免疫治疗


二线治疗 

RAS/BRAF野生型


若一线使用过贝伐珠单抗

二线可选用贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合化疗


若一线使用过西妥昔单抗

二线可选用贝伐珠单抗联合化疗



RAS或BRAF突变型


二线治疗推荐跨线使用贝伐珠单抗联合化疗


三线及后线治疗

一线、二线治疗耐药后,基因状态可能会发生改变,对于有条件的患者建议重新进行基因检测。

既往接受过标准治疗者三线


可选用瑞戈非尼、呋喹替尼、贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶


 
RAS野生/BRAFV600E突变


伊立替康+西妥昔单抗+BRAF抑制剂、BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂


 
HER-2基因扩增或其蛋白产物HER-2过表达


推荐使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼


 
NTRK融合


推荐使用NTRK抑制剂


 
三线治疗后仍进展


鼓励参与临床研究


靶向治疗后是否会有不良反应?

靶向药物的常见不良反应包括皮肤毒性、手足综合征、胃肠道毒性、心血管毒性、高血压病、蛋白尿、血栓栓塞、疲乏、食欲不振、水肿等。

因此,临床医生须了解用药风险因素规范使用不同机制的靶向药物,从而降低不良反应发生风险。对于某些特殊人群,应慎重评估患者风险联合专科医生参与指导用药



在临床上,使用靶向药物治疗结直肠癌患者时

你遇到过哪些难题?

在评论区留言告诉我们吧! 


 

参考文献

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, 国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会. 结直肠癌靶向治疗中国专家共识[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2022, 11(05): 353-360. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2022.05.001



责任编辑:肿瘤资讯-Bree
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评论
2023年01月09日
薛虎虎
三原县医院 | 普通外科
三线及后线治疗 一线、二线治疗耐药后,基因状态可能会发生改变,对于有条件的患者建议重新进行基因检测。
2023年01月09日
薛虎虎
三原县医院 | 普通外科
这类肿瘤在早期时通常预后好,而晚期则往往对标准化疗和靶向治疗不敏感,对免疫检查点抑制剂疗效更好。
2022年12月24日
樊丽萍
威海市中心医院 | 肿瘤内科
在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的一线治疗中,抗EGFR单抗在左半肠癌中疗效更优,而在右半肠癌中抗EGFR疗效更差(与贝伐珠单抗比较)。