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【2022 ASH】纪春岩教授，徐兵教授：以奥妥珠单抗为基石的联合应用探索，进一步造福B细胞淋巴瘤患者

2022年12月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球血液学领域最大规模的国际盛会——第64届美国血液学会（ASH）年会已于2022年12月10日~13日以线下（美国新奥尔良）及线上结合的形式召开。

奥妥珠单抗为全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，具有更高的抗体稳定性、更强的直接细胞死亡（DCD）和抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，在全球多个国家/地区获批一线（1L）滤泡性淋巴瘤（FL）、复发难治性（R/R）FL和1L慢性淋巴细胞白血病（CLL）等适应症， 2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗初诊的FL成人患者。

此次ASH大会披露了奥妥珠单抗为基石的联合方案治疗滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的最新数据，给更多患者带来临床获益。【肿瘤资讯】对相关内容进行了整理，并特邀纪春岩教授和徐兵教授对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。

本文要点

无论是Pola-G-Len还是ViPOR方案，以奥妥珠单抗为基础的联合方案治疗R/R FL患者具有良好的疗效和耐受性，提高进入后线治疗患者的生存获益。

含有奥妥珠单抗的联合治疗方案，对治疗初诊的CLL患者，包括高危患者，获得深度缓解且持续长时间生存获益，使停药成为可能。

含有奥妥珠单抗的新治疗方案的初步研究结果显示改善MCL患者预后的潜在价值。

FL——奥妥珠单抗联合化疗或新型药物早期研究数据现锋芒

FL患者往往要经过多线治疗，且复发后缓解时间逐渐缩短，有较大的未被满足的临床需求。

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奥妥珠单抗联合维泊妥珠单抗和来那度胺（Pola-G-Len）方案治疗前线多线治疗的R/R FL患者的早期研究提示良好的临床活性和耐受性。此次ASH带来了这项GO29834研究中位随访3.6年的终期分析结果（Oral 951）^[1]。

Ib期和II期共有56名患者入组，患者的基线特征为：中位年龄62岁，88%的患者Ann Arbor III-IV期，52%患者既往至少接受过3线治疗，55%的患者为高FLIPI (≥3)评分，59%的患者最后一次既往治疗难治，27%的患者在一线治疗时已经发生POD24。

截止2022年3月3日数据分析显示，在疗效可评价人群(N=46)中，IRC评估的诱导治疗结束时ORR率为76%，CR率为61%。研究者评估的ORR为83%， CR率为61%。在中位随访3.6年后，中位PFS和中位OS未达到；53%的患者在48个月时仍无进展。Pola-G-Len继续表现出与单药已知特征相一致的安全性特征（图1、图2）。

这种新型三联疗法与目前可用的R/R FL治疗相比具有优势。

【2022+ASH】纪春岩教授，徐兵教授：以奥妥珠单抗为基石的联合应用探索，进一步造福B细胞淋巴瘤患者1220改1131.png 图1. 研究者评估的中位PFS

【2022+ASH】纪春岩教授，徐兵教授：以奥妥珠单抗为基石的联合应用探索，进一步造福B细胞淋巴瘤患者1220改1138.png 图2. 研究者评估的中位OS

另一项奥妥珠单抗联合维奈克拉、伊布替尼、泼尼松和来那度胺（ViPOR）治疗R/R FL患者的Ib/II期研究的剂量递增组和扩展组的数据也在ASH 会议上进行披露（Oral 952）^[2]。

共有30名FL患者（I期8名，II期27名）入组本研究，患者的中位年龄64岁；89%的患者Ann Arbor III-IV期，大部分（69%）FLIPI评分高危（3-5分），中位治疗线数为2（1-6），63%的患者一线治疗24个月内发生进展（POD24）。在30例疗效可评估的患者中，ORR和CR率分别为100%（30/30）和80%（24/30），POD24患者的ORR和CR率分别为100%（21/21）和81%（17/21）。

中位随访30个月，24个月的TTP率为63%，PFS率为49%，OS率为69%。诱导结束时获得MRD阴性的患者有更好的PFS获益（图3）。

微信图片_20221227173253.png 图3. 患者长期生存获益与MRD

CLL—多项联合方案的长期随访显示患者持续获益

随着奥妥珠单抗、BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等多种新型药物的出现，CLL患者生存得到显著延长。但不同患者群，尤其17p-和/或TP53突变等高危CLL患者的预后仍有进一步改善空间。

CLL2-GIVe研究是一项评估奥妥珠单抗联合伊布替尼和维奈克拉（GIVe方案）治疗高危CLL患者的II期单臂试验，此次ASH上口头报告了研究的终期分析结果（Oral 343）^[3]。

共纳入41名患者，中位年龄为62岁，其中58.5 %为del(17p)和TP53突变，61.6%的复杂核型以及78%的IGHV未突变。

研究达到主要终点：在C15评估时CR/CRi率为58.5%。PR率为41.5%。C15外周血MRD阴性（PB-uMRD）率为78%，C36时为43.9%。多数患者缓解持续3年以上：36个月PFS率为79.9%，36个月OS率为92.6%，伴随不同高危因素患者均有较高生存获益（图4）。

GIVe方案：是治疗高危CLL患者的一种有前景的固定治疗时间的一线治疗方案。

【2022+ASH】纪春岩教授，徐兵教授：以奥妥珠单抗为基石的联合应用探索，进一步造福B细胞淋巴瘤患者1220改2073.png 图4. 患者PFS与遗传学的相关性

另一项奥妥珠单抗联合Acalabrutinib和维奈克拉（AVO）的MRD指导给药的联合方案治疗高危CLL的II期研究同样展示出临床应用前景（Oral 344.）^[4]。研究共纳入68名患者，其中60.3%为del(17p)和/或TP53突变，26.2%的复杂核型以及73.5%的IGHV未突变。

主要终点：第16周期 BM-uMRD CR 率所有患者为43%，TP53异常患者为45%；C16D1 外周血（PB）U-MRD为86%（48/56）；骨髓（BM）U-MRD为86%（48/56）。到第25周期时，C25D1的CR率为44%，PR率为51%；外周血U-MRD为89%（40/45）；骨髓U-MRD为84%（38/45）（图5）。43例达到 BM-uMRD 的患者选择性停止治疗，停止治疗的中位时间为18.8个月(范围 0-30.4)，15个周期后选择性停止治疗的4例患者疾病复发。

【2022+ASH】纪春岩教授，徐兵教授：以奥妥珠单抗为基石的联合应用探索，进一步造福B细胞淋巴瘤患者1220改2478.png 图5. 患者疗效评估情况

中位随访35个月时，疾病缓解仍持续，PFS率为93%。观察到心脏和感染毒性的发生率较低。因此，AVO是一种可用于高危CLL一线人群高有效性、耐受性良好的三联方案。

MCL——含有奥妥珠单抗的新的治疗方案的探索力争改善MCL患者的预后

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此次ASH会议上分享了一项苯达莫司汀联合奥妥珠单抗和维奈克拉（BOV）方案治疗初治MCL的II期研究的初步疗效（Poster 4219）^[5]。结果显示，在可进行疗效评估的23例患者中，ORR为86%，CR率高达83%，有效率和完全缓解率优于之前临床研究的联合方案。

专家观点前瞻

徐兵

二级主任医师、教授、博士生导师师

国务院特殊津贴专家
福建省突出贡献中青年专家
厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院院务委员、血液科主任兼内科教研室主任、内科规培基地主任
中国医师协会血液科医师分会常委
中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
中国滤泡淋巴瘤工作组组长
中国抗癌协会血液肿瘤和淋巴瘤专业委员会常委
获省部级科技进步一等奖1项，二等奖3项，主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO 等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文80篇, 5分以上27篇，20分以上3篇，总影响因子超过440分

纪春岩

山东大学教学名师、杰出人才体系特聘教授

山东大学齐鲁医学院副院长
山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任
山东大学血液病智能诊疗联合实验室主任
泰山学者攀登计划专家
国家卫生计生突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴
山东省卫生系统杰出学科带头人
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中华医学会血液学分会委员
山东省医学会血液学分会主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员
山东省医学会临床分析细胞学分会候任主任委员

专家前瞻性观点

FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，具有反复复发的特点，随着复发次数的增加，缓解持续时间越来越短，预后越越来越差。随着靶向药物的涌现，R/R FL的治疗新选择增多，包括PI3K抑制剂、来那度胺、EZH2抑制剂、双特异性抗体、CAR-T细胞治疗等，但目前仍无标准治疗方案。这次ASH上报道的两项研究，前线多线治疗的R/R FL患者接受6周期的Pola-G-Len（SD患者继续来那度胺维持治疗24个月）或ViPOR方案，不仅可获得较高的CR率和缓解深度，而且目前来看也具有令人惊喜的PFS数据。此外，本次ASH上还报道了一项ViPOR-Pola治疗R/R DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）患者的早期研究，14例患者的ORR和CR率分别为64%和36%^[6]。由此可见，以奥妥珠单抗为基础的联合治疗方案，目前已经在B细胞淋巴瘤中得到广泛的应用探索，相信未来能够不断获得更大样本量的研究数据，为更多患者带来临床获益。

CLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，疾病进展相对缓慢。随着BTK抑制剂等小分子药的问世和临床广泛应用，CLL的治疗进入靶向治疗时代。虽然患者的生存期显著延长，但是往往需要长期治疗。长期治疗加重了患者经济负担，而且药物的短期和远期毒性常常导致治疗中断或停药，最终影响疗效，因此患者有迫切的停药需求。针对这些需求，以MRD为指导的限时治疗方案正在积极探索中，这些方案大部分以新一代CD20单抗奥妥珠单抗为基础，患者治疗后获得BM-uMRD CR可考虑停药。此次在ASH上两项口头报告，我们可以看到联合方案治疗高危CLL患者的缓解深度高，最重要的是可以转化为远期疗效，让停药成为可能。相信随着在更大人群的研究数据披露，以奥妥珠单抗为基石的固定疗程方案会改变CLL的治疗格局。

参考文献

1. Catherine S. et al. 2022 ASH Oral 951.
2. Christopher Melani. et al. 2022 ASH Oral 952.
3. Henriette Huber. et al. 2022 ASH Oral 343.
4. Christine E. et al. 2022 ASH Oral 344.
5. Irl Brian Greenwell. et al. 2022 ASH Poster 4219.
6. Christopher Melani. et al. 2022 ASH Poster 2939.

责任编辑：肿瘤资讯-chell
排版编辑：肿瘤资讯-tong