晚期或转移性食管癌患者治疗选择少、预后差，而以CheckMate-648及CheckMate-577研究为代表的免疫治疗新模式，为晚期食管癌治疗带来了革命性的改变。纳武利尤单抗为食管癌免疫治疗提供了一站式方案，打破综合治疗模式下食管癌治疗的瓶颈，为食管癌患者带来了生命的曙光。「先锋食刻——食管免疫胸外之声」栏目特别邀请到上海市胸科医院的李志刚教授、中山大学附属第三医院的张健教授、吉林省肿瘤医院的陈文庆教授、青岛大学附属医院的魏煜程教授、空军军医大学唐都医院的闫小龙教授，就现阶段食管癌治疗热点以及食管癌免疫治疗未来发展方向进行讨论。
李志刚教授认为免疫治疗作为一种全身治疗手段，引领了食管癌治疗进入全新时代。纳武利尤单抗从晚期一线，走向围术期治疗，为临床医生带来强有力治疗武器，更开拓了免疫治疗在食管癌的应用新前景。上消化道肿瘤治疗“三全时代”未来已来。
张健教授对CheckMate-648研究中纳武利尤单抗联合化疗带来的高缓解率表示高度赞扬，其有望为晚期食管癌患者带来了根治性手术的机会，转化价值凸显。随着免疫治疗的深入应用，未来潜在可切除食管癌的治疗模式将被改写。
陈文庆教授介绍到，在以免疫检查点抑制剂为基础的一线治疗食管鳞癌研究中，CheckMate-648研究是迄今为止规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究。其为以鳞癌为主的中国食管癌治疗带来了积极指导，并将助力食管癌精细化治疗。
魏煜程教授表示远处复发转移是食管癌术后无法避免的话题，而CheckMate-577研究对新辅助放化疗后未能达到病理学完全缓解的患者带来了新思路。以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗为食管癌的全程管理提供了“一站式”解决方案，引领上消化道肿瘤走近“三全时代”。
闫小龙教授认为CheckMate-577研究展现的优秀数据，为亚洲医生治疗食管鳞癌带来了强心剂。CheckMate-577研究开启了食管癌术后辅助治疗的新模式，未来或可进一步拓展，为中国食管癌患者带来更多福音。
高客观缓解率与完全缓解率价值凸显，免疫联合治疗赋予新生造就治疗新模式
张健教授：既往食管癌有效的药物治疗方案非常少，因而晚期食管癌患者的整体预后极差。自免疫治疗问世后，免疫联合化疗带来了令人鼓舞的疗效。在CheckMate-648研究中纳武利尤单抗联合化疗带来了高客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率[1]，这使得许多原本无法进行手术治疗的晚期食管癌患者未来可能通过免疫联合化疗实现根治性手术，从而带来总生存（OS）的延长，甚至是治愈机会。外科医生对免疫联合治疗的关注，主要体现在以下三个方面：一是手术是否能做，二是能否达到R0切除，三是手术是否安全。而CheckMate-648研究较高的ORR与CR率及良好的安全性则对上述三个问题给予了肯定回答，其未来定将会改变潜在可切除食管癌的治疗模式。
陈文庆教授：众数周知，食管癌目前已经进入免疫治疗时代，其从后线起步，并逐步向前推进。基于CheckMate-648与CheckMate-577研究[1-2]，纳武利尤单抗已经分别获批食管癌一线治疗与辅助治疗适应证。我国为食管癌大国，患者数占据了约全球一半病例，并且绝大多数患者在确诊时已处于局部晚期或转移阶段。在以免疫检查点抑制剂为基础的一线治疗食管鳞癌研究中，CheckMate-648研究是迄今为止规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究。特别值得一提的是，CheckMate-648研究中亚洲人群占比超过70%，为中国食管癌治疗带来了积极指导。
在CheckMate-648研究中PD-L1表达阳性的患者，经过纳武利尤单抗联合化疗后中位OS得到显著延长（15.4个月 vs 9.1个月），并且ORR也得到大幅提升（53% vs 20%）[1]。既往局部晚期食管癌患者使用传统的放化疗，部分缓解（PR）率很低，而在CheckMate-648研究中，纳武利尤单抗联合化疗在获得较高ORR的同时CR率达到16%，换言之，有更多的局部晚期食管癌患者通过纳武利尤单抗联合化疗可以获得手术机会。
总体而言，食管癌的免疫治疗未来探索的热点方向，而依据CheckMate-648与CheckMate-577研究呈现出的优秀数据，将会对未来食管癌精细化或个体化综合治疗带来更大获益。
李志刚教授：免疫治疗作为一种全身治疗手段，相比于传统的化疗明显提高了治疗效果，这不仅体现在对原发灶的治疗上，更体现在潜在可手术治疗上。这两方面的提高，为围术期食管癌治疗带来诸多启示：第一，全身治疗强度的增加，能够明显提高病理学完全缓解（pCR）率；第二，对于局部病灶本身的良好疗效，可能会增加既往边缘可切除，包括潜在可切除患者通过转化治疗获得手术治疗的概率。这也是免疫治疗作为全身治疗带来的获益可能。
多因素影响食管癌术后高复发，CheckMate-577研究解锁免疫辅助治疗新技能
魏煜程教授：局部晚期食管癌患者术后复发问题是外科医生极为关注的话题。虽然NEOCRTEC5010[3]研究与CROSS研究[4]均证实新辅助放化疗可以改善外科患者的预后，但在NEOCRTEC5010研究中仍有约33.7%的患者会出现复发[5]，而在CROSS研究中亦有接近一半的患者出现复发[4]，由此可见食管癌总体术后复发率仍然非常高。个人认为食管癌术后复发率高的原因可能与新辅助治疗的模式、初诊时的TNM分期、手术质量、肿瘤退缩程度、术后辅助治疗等诸多因素相关[6-7]。例如，在手术质量控制方面，淋巴结清扫的个数或站数对于pCR的结果存在着一定影响。而在缓解程度上，pCR患者的整体预后也无疑要比CR患者好，未来可就食管癌的肿瘤退缩程度与预后进行相关探索。既往在术后免疫辅助治疗方面并无标准的治疗方案，而CheckMate-577研究的问世则为食管癌术后辅助治疗带来了很好的补充与探索。
闫小龙教授：虽然从NEOCRTEC5010研究与CROSS研究中可以看出，pCR患者的预后可能更好，复发风险也相对较小[3-4]，但实际上在CROSS研究的10年随访数据中并未看到对pCR患者的生存数据分析。换言之，虽然有很多直接或间接的证据表明pCR患者的预后会更好，但pCR不等于治愈，部分pCR的患者仍然会出现复发，尤其是在以局部治疗作为主要治疗手段时。因为同步放化疗对局部控制更好一些，但对全身控制却相对较差，此时可能需要加用另一种治疗手段，而CheckMate-577研究则为我们提供了证据。 CheckMate-577研究的入组患者虽然略显保守，仅将非pCR的患者纳入研究，对比免疫治疗与安慰剂的疗效与安全性，其对食管癌术后辅助治疗却带来了积极贡献。此外，一些生物标志物，包括PD-L1的表达量等也可能与pCR存在一定关系，未来可针对生物标志物进行更多的开发与研究。
不同病理类型治疗有所差异，CheckMate-577研究可为中国食管鳞癌患者带来更多获益
陈文庆教授：全球有近一半的食管癌患者都在中国，而我国食管鳞癌比例占比高达90%以上[8-9]。通过CheckMate-577研究发现，与总人群和食管腺癌相比，鳞癌患者获益更多[2]，换言之，我国以鳞癌为主的食管癌患者通过免疫治疗可以取得更好的临床获益。CheckMate-577研究是一项高级别的随机Ⅲ期临床试验，基于此研究结果，诸如美国NCCN、中国CSCO等国内外指南对于接受了术前放化疗且术后仍未达到pCR的局部晚期食管癌患者，均推荐应用纳武利尤单抗进行辅助治疗。这项研究正在且已经改变了我国食管癌的临床治疗模式。
闫小龙教授：CheckMate-577研究中鳞癌患者占据相当一部分比例，其结果也非常优秀，这给予亚洲的医生一剂强心剂。对于免疫疗效的预测指标，在CheckMate-577研究中使用的是TPS，而临床上CPS亦在使用。这是由于早先CPS在胃癌腺癌领域应用较多，后续沿用于胃食管连接部腺癌。但对于食管鳞癌仍然使用CPS可能会有一些问题，需要后续临床研究进一步验证。
张健教授：单就腺癌与鳞癌而言，国内外差别较大，因而把国外食管癌临床研究结果直接应用于中国患者身上，可能需要进一步验证。CheckMate-577研究证明了免疫治疗可以为中国患者带来更多获益，为国内医生治疗食管癌带来了更强的信心。需要注意的是，CheckMate-577研究的患者主要是新辅助放化疗未达到pCR后才进行术后免疫治疗，而在国内进行新辅助放化疗的患者可能并不太多，大多数应用的是新辅助化疗，因而受众可能较小。未来可针对更广泛新辅助治疗方式的患者进行相关研究，以使更多患者能够从免疫治疗中获益。
李志刚教授：对于腺癌与鳞癌治疗有效性的差异是令人感兴趣的一个话题，这差异性有好有坏，或许在研究时可能会更好地帮助我们鉴别出真正有效的生物标志物，进而对临床治疗进行更好地指导与干预，有关这方面的工作还需要深入研究。
探索围术期免疫治疗新应用，前景光明助力食管癌步入新台阶
魏煜程教授：术前新辅助治疗目前主要有三大模式，一是同步放化疗，二是日本的三药模式，三是国内目前较为火热的化免模式。虽然同步放化疗已经写入指南成为治疗的金标准，但在实际过程中执行率较低，更多的集中于一些大的医学中心。这其中的差异可能与理念有关，外科医生可能会以担心放疗会带来一些不利影响，如影响淋巴结的清扫，放疗可能造成穿孔等。而在进入免疫治疗时代后，众人也将目光聚焦于免疫与化疗的联合。
闫小龙教授：CheckMate-577研究开启了食管癌全新的辅助治疗，带来了革命性的改变，使得食管癌术后辅助治疗有药可用。虽然CheckMate-577研究仅对新辅助化疗的患者进行了探索，但未来可以进一步延伸与拓展，例如对术前仅进行化疗，或是术前不适合进行免疫治疗或放疗的患者进行在术后进行免疫辅助治疗，或可填补临床空白。考虑到亚洲人对放疗的耐受性与安全性，对于同步放化疗我个人可能更为关注其对T细胞的影响，未来或可进行相关探索。
张健教授：虽然食管癌新辅助同步放化疗有NEOCRTEC5010和CROSS两大重要研究[3-4]进行支撑，但在实际应用上可能有些曲高和寡。虽然CROSS研究[4]的10年随访数据显示长期生存不错，也解决了局部复发问题，但其对于远处转移的疗效仍然较为有限。此外，在长期生存的患者中，非肿瘤死亡病例明显高于手术病例，这在乳腺癌中有类似表现。由于放化疗无法解决远处转移问题，因此我们引入了免疫治疗作为补充，而CheckMate-577研究显示免疫治疗够解决远处转移问题[2]。未来，有关具体的治疗模式问题还有待进一步研究。
陈文庆教授：以吉林省为例，由于食管癌患者经济条件普遍较差，临床上单纯接受化疗的患者居多，而实际应用化疗联合免疫治疗或是同步放化疗的相对较少，再者，早中期食管癌的治疗需要胸外科医生全程参与，以上原因造成患者的依从性下降，限制了食管癌患者总体疗效的提高，所以说食管癌的治疗仍然面临很大的挑战；对于未来食管癌的治疗，还有很多问题未能明确，包括免疫治疗的剂量与周期问题、新辅助治疗后手术的间隔时间问题、免疫治疗后术后辅助治疗方案选择等等，均需要更多的循证医学证据来指导临床实践。
主持人总结
李志刚教授：国内对于新辅助治疗方案的选择受到了各种因素的影响，如各学科的配合程度、患者耐受度等，均会影响临床对于治疗方案的选择。对于食管癌围术期相关问题的讨论，让我们食管癌治疗有了更为深刻的理解与认识。免疫治疗将食管癌治疗提升到一个新的层次，在平台提升的基础上，我们总是希望可以挑选出真正敏感的患者，使其获得更长的生存。诚然，诸如术前、术后如何使用，转化治疗机制等问题还有待深入，但是一款高质量、低不良反应的免疫治疗药物一直是我们所期待的，特别是在全程管理的慢性治疗中显得尤为重要。希望纳武利尤单抗可以为中国食管癌患者带来更多治疗获益，也期待更多的临床证据可以支持这种获益，这是临床医生与患者所共同期待的。
上海市胸科医院 主任医师
上海交通大学医学院教授
胸外科副主任，食管外科主任
美国胸外科协会Graham Fellowship
上海医师协会胸外科分会副会长食管学组组长
中国医师协会胸外科分会食管学组副组长
中国医学装备协会智能装备技术分会常委
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国医师协会内镜医师分会委员
中华医学会胸心血管外科分会食管学组委员
CSCO食管癌专业委员会委员
中国医促会胃食管反流多学科分会副主任委员
中华消化外科菁英荟食管学组组长
中山大学附属第三医院心胸外科 副主任
兼岭南医院胸外科主任
美国胸科医师协会 Graham Foundation 奖学金获得者
GASTO靶向治疗专业委员会 副主任委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会 委员
广东省医学会微创外科学分会 委员
广东省医师协会胸外科医师分会 委员
广东省医师协会微创外科学分会胸科组 委员
国际肺癌研究协会（IASLC）优秀会员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会 委员
广东省医疗行业协会胸外科管理分会 常委
广东省胸部疾病协会免疫治疗专业委员会 常委
广东省医师协会肿瘤外科医师分会 常委
青岛大学附属医院胸外科副主任、西海岸院区胸外科主任
中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常委
中国老年保健协会肺癌专委会常委
山东省中青年肺癌联盟副主委
山东省抗癌协会胸部肿瘤专业委员会常委
山东省医学会胸外科医师分会委员
青岛市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会主任委员
MEDIASTINUM杂志编委
吉林省肿瘤医院胸外三科 副主任
吉林省抗癌协会食管癌专业委员会 副主任委员
吉林省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会 常务委员
中国康复医学会呼吸康复专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会 委员
中国残疾人康复协会肺康复专业委员会 委员
《中国肺癌杂志》 青年编委
北京医学奖励基金会肺癌青委会 委员
陕西省特支计划科技创新领军人才
中国医师协会胸外科医师分会委员
陕西省医师协会胸外科医师分会副会长
中国医师协会胸外科分会创伤外科学组副组长
中国医师协会整合医学分会胸外科专业委员会常委
中国医师协会医学机器人分会委员
中国医师协会胸外科分会机器人学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
陕西省保健专家
中国科协299期青年科学家论坛执行主席
CSCO肺癌诊治指南执笔专家组成员
Translational Lung Cancer Research 编委
成果：首创“双微孔” 的三孔肺叶、肺段切除术，推广应用于20余家单位，中国医师协会胸腔镜精英赛一等奖；负责国家自然科学基金项目3项；第一或通讯作者在MMR、IJS、JPR等发表SCI论文50余篇；最高影响因子34分，中科院1区论文10篇，获得发明专利6项；主编著作4部；获得陕西省科学技术一等奖2项
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1506-CN-2203123 /1506-CN-2203113
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